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Varias revisiones sistemáticas de estudios han demostrado una mayor tasa de recaídas entre los pacientes que interrumpen el tratamiento con fármacos que entre los que continúan recibiendo dicha terapia, pero tales estudios han tenido varias limitaciones. La mayoría de los ensayos reclutaron a pacientes con depresión de servicios especializados en salud mental, los trataron con antidepresivos durante 3 a 8 meses y asignaron aleatoriamente a los pacientes que respondían a la terapia para continuar con el tratamiento o cambiar a un placebo. Unos pocos estudios han reclutado pacientes que recibían antidepresivos de mantenimiento (principalmente compuestos tricíclicos) durante más de 8 meses. Sin embargo, el pequeño tamaño de las muestras ha limitado la capacidad de conclusiones firmes.

Un estudio encabezado por Gemma Lewis en el que participaron adultos que estaban siendo tratados en 150 consultas generales del Reino Unido reveló que la tasa de recidiva de la enfermedad fue de alrededor de un 50% (en promedio). Para realizar el estudio, un total de 1.466 pacientes se sometieron al cribado. Todos los pacientes tenían un historial de, al menos, dos episodios depresivos o habían estado tomando antidepresivos durante 2 años o más y se sentían lo suficientemente bien como para considerar la posibilidad de dejarlos.

Quienes habían recibido citalopram, fluoxetina, sertralina o mirtazapina fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para mantener su terapia antidepresiva (grupo de mantenimiento) o a reducir e interrumpir dicho tratamiento con el uso de placebo equivalente (grupo de interrupción). La edad media de los pacientes era de 54 años; el 73% eran mujeres. La adherencia al ensayo fue del 70% en el grupo de mantenimiento y del 52% en el grupo de interrupción.

A las 52 semanas se produjeron recaídas en 92 de 238 pacientes (39%) del grupo de mantenimiento y en 135 de 240 (56%) en el grupo de interrupción (cociente de riesgo ratio, 2,06; intervalo de confianza del 95%, 1,56 a 2,70; P<0,001). Los resultados secundarios fueron generalmente en la misma dirección que el resultado primario. Los pacientes del grupo de interrupción presentaron más síntomas de depresión, ansiedad y abstinencia que los del grupo de mantenimiento. 

Los pacientes del grupo que suspendió la medicación tenían una mayor frecuencia de recaída que los que fueron asignados a seguir tomándola. 

Al final del de la prueba, el 39% de los pacientes del grupo de interrupción habían vuelto a tomar un antidepresivo prescrito por su médico, lo que puede explicar de los resultados secundarios al final del ensayo. 

Se investigaron sólo tres inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que tienen perfiles farmacológicos y mecanismos de actividad similares, junto con la mirtazapina (un antidepresivo noradrenérgico serotoninérgico específico), por lo que no es posible generalizar los hallazgos a otras clases de antidepresivos.