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La estimulación de los receptores tipo Toll (TLR) induce respuestas inmunitarias innatas implicadas en muchos trastornos inflamatorios, incluida la psoriasis, una enfermedad cutánea multifactorial, crónica e inflamatoria, cuya patogénesis depende de mutaciones genéticas predisponentes y de desencadenantes ambientales.

Se ha demostrado que, inicialmente, el ARN/ADN liberado por queratinocitos estresados o moribundos estimula TLR intracelulares en las células dendríticas (DC, por su sigla en inglés) plasmocitoides (pDCs, por su sigla en inglés) y DC cutáneas para iniciar una respuesta inmune dependiente de Th1 y Th17 que culmina en la activación de otras células inmunes y cutáneas. Esto da lugar a regiones de la piel ricas en células inmunitarias, caracterizadas clínicamente como psoriasis lesional. Algunos de estos efectos pueden ser imitados por pequeñas moléculas modificadoras de la respuesta inmunitaria de la familia de las imidazoquinolinas, como el Imiquimod (IMQ) o el Resiquimod (R848), que son potentes inmunoestimuladores de la vía de señalización antiviral TLR7/8.

En ratones, la aplicación de IMQ induce inflamación de la piel caracterizada por un engrosamiento epidérmico, afluencia de pDC y neutrófilos, y producción de citoquinas inflamatorias. Además, se identificaron DC y células T gamma-delta como mediadoras de la producción de IL-23 e IL-17 A/F, respectivamente, para inducir el fenotipo inflamatorio.

Los TLR7 y TLR8 se expresan en el compartimento endosomal de los pDC, monocitos y células B. La transducción de la señal a través de la proteína adaptadora MyD88 resulta en la activación de factores de transcripción como NF-jB o IRF7 junto con componentes de la familia AP-1. NF-jB induce la transcripción citoquinas inflamatorias, mientras que IRF7 es fundamental para la producción de interferones tipo I. Sin embargo, el papel de las proteínas AP-1 río abajo de TLR7/8 apenas se ha investigado hasta ahora.

Las proteínas AP-1 son factores de transcripción básicos de cremallera de leucina que forman homo o heterodímeros. Incluyen miembros de la familia Jun, como c-Jun y JunB, que desempeñan un papel destacado en la piel. En ratones, la supresión epidérmica de JunB afecta a la piel, huesos y sistema hematopoyético y la supresión epidérmica combinada de c-Jun y JunB da lugar a un fenotipo cutáneo parecido a la psoriasis. Estudios han demostrado sus impactos en la diferenciación de las células inmunitarias y la producción de una variedad de citoquinas en respuesta a la estimulación de los TLR, que activan las proteínas AP-1 a través del eje de señalización TRAF-6/TAK-1/JNK-p38.

Dada la importancia de las proteínas Jun en la homeostasis cutánea y su activación río abajo de los TLRs, el equipo encabezado por Philipp Novoszel de la Universidad de Viena en Austria, se propuso diseccionar genéticamente el papel de c-Jun tras la señalización de TLR7 en diferentes células de la piel, células inmunitarias y DC/pDC, específicamente, ya que estas son potenciadores inmunitarios cruciales que responden a TLR7. 

Los investigadores demostraron que c-Jun/AP-1 es un mediador esencial de la vía de señalización TLR7 en las CD para promover la inflamación de la piel en dos modelos de ratón clínicamente relevantes de psoriasis. Mecánicamente, c-Jun/AP-1 regula la quimiocina reclutadora de pDC, CCL2, y la citocina activadora de células T IL-23 en DC murinas y humanas a través de la vía de señalización JNK/TLR7. La inhibición de la actividad de JNK/c-Jun mediante un bloqueo farmacológico alivió la inflamación de la piel en un modelo de psoriasis murino inducido química (IMQ) y genéticamente. En la psoriasis, mostraron coexpresión de c-Jun con CCL2 e IL-23 en las DC de tipo 2/inflamatorias.

Los resultados revelaron un nuevo papel de c-Jun en las células inmunitarias en la patogénesis de la psoriasis, identificando el eje de señalización JNK/c-Jun como una diana farmacológica y, por tanto, proporciona una nueva estrategia terapéutica para pacientes de la patología.