El SARS-CoV-2 sigue siendo una amenaza mundial para la salud humana, especialmente a medida que surgen variantes. Existe una necesidad insatisfecha de tratamientos eficaces contra la enfermedad y en este sentido, los anticuerpos neutralizantes de dominio único (nanocuerpos) tienen un potencial significativo.

El pequeño tamaño molecular y la estabilidad de los nanocuerpos permiten formularlos para su administración tópica directamente en las vías respiratorias de los pacientes infectados mediante inhalación. Esto se traduce en una mejor biodisponibilidad, un cumplimiento terapéutico más sencillo y una administración más fácil. En segundo lugar, mientras que los anticuerpos convencionales que comprenden dos polipéptidos unidos por disulfuro, de cadena pesada y ligera, que requieren células de mamífero para su producción, los nanocuerpos pueden fabricarse utilizando sistemas microbianos fácilmente disponibles. La potencia de los nanocuerpos contra la infección del SARS-CoV-27 se ha demostrado en ensayos celulares y, más recientemente, en estudios con animales.  

Un equipo de investigadores del Instituto Rosalind Franklin estudiarion cuatro nanocuerpos (C5, H3, C1, F2) que fueron diseñados como homotrímeros con afinidad pmolar por el dominio de unión al receptor de la proteína spike del SARS-CoV-2.  Los resultados de este estudio mostraron que las estructuras de cristal muestran que C5 y H3 se superponen al epítopo ACE2, mientras que C1 y F2 se unen a un epítopo diferente. La criomicroscopía electrónica muestra que la unión de C5 da lugar a una disposición descendente de la proteína Spike. C1, H3 y C5 neutralizan la cepa Victoria, y la cepa Alfa (B.1.1.7 identificada por primera vez en Kent, Reino Unido), altamente transmisible, y C1 también neutraliza la Beta (B.1.35, identificada por primera vez en Sudáfrica).

La administración del trímero C5 por vía respiratoria mostró una potente eficacia terapéutica en un modelo de hámster sirio infectado de COVID-19. La molécula fue igualmente potente por inyección intraperitoneal.

En consonancia con otros informes recientes, los nanocuerpos mostraron una actividad de neutralización muy potente cuando se configuraron como trímeros multivalentes, y el trímero C5 demostró una inhibición completa de la infección de las células. Esta actividad se tradujo en un marcado efecto modificador de la enfermedad en el modelo de hámster dorado sirio de COVID-19.

Lo que más se destaca en el estudio es que la administración de nanocuerpos, ya sea directamente por vía nasal o sistémica (IP), fue eficaz para combatir la enfermedad y la administración nasal pareció promover una recuperación más rápida que la IP, tal vez como reflejo de un aumento de los niveles del trímero C5 que llega a los sitios de infección en los pulmones.

 

 Créditos: The Rosalind Franklin Institute