Las formas más comunes de los dolores de cabeza (de tipo tensional, migraña y dolor diario crónico) afectan a más del 50% de la población, con una mayor incidencia en las mujeres. Los efectos de discapacidad y salud asociados con frecuentes episodios de dolores de cabeza incrementan el valor de la farmacoterapia preventiva, cuyo objetivo es reducir la frecuencia, severidad, duración y discapacidad. La neurotoxina botulínica tipo A (BoNTA) ha sido propuesta como una opción para el tratamiento profiláctico de las cefaleas crónicas debido a su baja incidencia de efectos adversos. Sin embargo, los ensayos clínicos que la han utilizado en el manejo preventivo han arrojado resultados inconsistentes en cuanto a su eficacia. En parte, por las dificultades inherentes al diseño del estudio, tales como la definición de diferentes sub-poblaciones de pacientes con cefalea y los objetivos finales. Esto ha alimentado la controversia en cuanto su posible mecanismo cuando se utiliza en la profilaxis o tratamiento del dolor de cabeza.

En un estudio ciego, docentes de la Universidad de Columbia Británica, en Vancouver, Canadá, analizaron el efecto de BoNTA en la sensibilidad mecánica y química de cada uno de los nociceptores del músculo temporal y la vasodilatación neurogénica muscular en ratas hembras. El umbral mecánico se midió durante 3h después de la inyección intramuscular de BoNTA o de un vehículo, y durante 10 minutos después de una inyección posterior de glutamato algogénico.

La inyección de BoNTA aumentó significativamente el umbral mecánico de los nociceptores musculares sin alterar la temperatura de la superficie del músculo y bloqueó la sensibilización mecánica inducida por glutamato y la vasodilatación neurogénica. El análisis por Western blot del músculo temporal indicó que BoNTA redujo significativamente la SNAP-25 (proteína synaptosome-asociada de 25.000 daltons). La medición de la concentración de glutamato intersticial con un biosensor indicó que BoNTA fue capaz de disminuir significativamente las concentraciones de glutamato. La sensibilidad mecánica de los nociceptores musculares estuvo modulada por la concentración de glutamato a través de la activación de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) periféricos. Los experimentos de inmunohistoquímica indicaron que la mitad de las fibras del nervio temporal co-expresaron la sustancia P o CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina). Experimentos electrofisiológicos adicionales examinaron el efecto de los antagonistas de NMDA, los receptores NK1 CGRP y los efectos inducidos por el glutamato. La sensibilización mecánica inducida por glutamato fue bloqueada sólo por el antagonista del receptor NMDA, pero la vasodilatación muscular neurogénica estuvo atenuada por los receptores NMDA o los antagonistas del receptor de CGRP.

Finalmente, estos datos sugieren que la inyección de BoNTA en músculos craneofaciales controla la migraña gracias a la rápida disminución de la sensibilidad mecánica de los nociceptores del músculo temporal, principalmente a través de la inhibición de la liberación de glutamato y la atenuación de la liberación de CGRP provocada por los nociceptores musculares.