Las variantes patogénicas del gen FUS están intrínsecamente vinculadas a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), específicamente a la ELA asociada a FUS (FUS-ELA). Dichas mutaciones propician una ganancia de función tóxica. Jacifusen, un oligonucleótido antisentido (ASO) que se dirige al pre-ARNm de FUS, ha demostrado eficacia en modelos murinos, retrasando la neurodegeneración. Además, un estudio preliminar en humanos sugirió una posible ralentización del deterioro funcional.

El objetivo de este estudio, liderado por el Dr. Neil Shneider del Departamento de Neurología del Columbia University Irving Medical Center en Nueva York, EE. UU., fue evaluar la seguridad y eficacia preliminar de jacifusen como tratamiento para la FUS-ELA.

Se diseñó un programa de acceso expandido, multicéntrico y abierto, en el que se administraron inyecciones intratecales seriadas de jacifusen a participantes portadores de variantes de FUS. La seguridad se monitorizó mediante la evaluación de eventos adversos y métricas estándar del líquido cefalorraquídeo (LCR).

La eficacia se evaluó mediante la medición de la concentración de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en el LCR como biomarcador de daño axonal y la Escala de Calificación Funcional Revisada de la ELA (ALSFRS-R). Se realizaron análisis bioquímicos e inmunohistoquímicos en tejidos post-mortem del sistema nervioso central para cuantificar la expresión de la proteína FUS y evaluar la carga de la patología FUS.

Se reclutaron 12 participantes en el estudio. Los eventos adversos más frecuentes fueron leves y relacionados con la punción lumbar, sin observarse efectos secundarios graves vinculados al fármaco. Tras seis meses de tratamiento, gran parte de los participantes mostró una reducción significativa en los niveles de NfL en el LCR.

Aunque la mayoría continuó experimentando un deterioro funcional, un paciente alcanzó una recuperación sin precedentes, que fue más evidente en habilidades motoras finas y respiratorias, todo esto llevó a mejorar la capacidad de caminar y a reducir la necesidad de ventilación continua. Otro paciente permaneció asintomático, con mejoría en las anomalías electromiográficas. Los análisis post-mortem mostraron una disminución en los niveles de la proteína FUS y una aparente reducción en la carga de la patología FUS en el sistema nervioso central.

Los hallazgos sugieren que jacifusen es seguro y posiblemente eficaz para el tratamiento de la FUS-ELA. La reducción en los niveles de NfL en el LCR, junto con la evidencia de estabilización o mejora funcional en algunos pacientes, respalda el potencial terapéutico de esta molécula.

Estos resultados respaldan la realización de estudios adicionales con jacifusen en ensayos clínicos controlados. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo internacional de fase 1 a 3, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar su eficacia y seguridad en un grupo más amplio de pacientes con FUS-ELA. Los datos obtenidos serán fundamentales para definir el potencial de jacifusen en el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa severa.