La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una condición neurodegenerativa difícil de identificar, especialmente en etapas tempranas. Con diferentes presentaciones clínicas, la pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores resulta en una debilidad progresiva de los músculos esqueléticos voluntarios. Poco a poco, el movimiento de las extremidades, la deglución, el habla y la función respiratoria se van perdiendo [1]. En su mayoría, lleva a la muerte entre 2 y 5 años después de la aparición de los primeros síntomas [2].

En el 90% no hay antecedentes familiares y en otro 10% puede ser heredada [3]. En 1993, fue descubierto su primer gen causante. Desde ese entonces, se han identificado más de 40 y el conocimiento sobre sus bases genéticas está en constante crecimiento [2, 4]. En los casos de ELA familiar, aproximadamente la mitad (40-55%) se atribuye a mutaciones en SOD1, FUS, TARDBP y C9Orf72 [3, 4].

Los avances en el entendimiento de la enfermedad y las nuevas tecnologías de edición génica han construido el camino para el desarrollo de terapias dirigidas [2]. Pese a que la ELA sigue siendo uno de los grandes desafíos de la medicina, estos tratamientos han presentado mejorías [5].

Torfersen (qalsody) es uno de ellos, un oligonucleótido antisentido que degrada el ARNm de SOD1. Debido a resultados prometedores en la reducción de los niveles de neurofilamento ligero (NfL) en la sangre —biomarcador de la ELA—, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos de forma acelerada en abril del 2023. Aunque no tuvo un efecto significativo en el retraso de la progresión, se determinó un impacto biológico importante y posible beneficio clínico en etapas tempranas [2, 6].

Nuevas fronteras

Alteraciones en el gen FUS (<1%) son causantes de variantes especialmente agresivas de la ELA. Con una progresión más rápida y un peor pronóstico, suelen ocurrir en pacientes más jóvenes (con un promedio de 37 años). Es más, representan más del 40% de los casos de ELA juveniles (entre los 18 y 25 años) y pediátricos (menores de 18) [4, 5, 7]. Una mutación que se explica por la ganancia de función tóxica de la proteína FUS alterada. Al no llegar bien al núcleo celular, se acumula de forma anormal en el citoplasma [2, 4].

Entre 2019 y 2023, el departamento de Neurología de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) llevó a cabo un estudio con 12 participantes afectados por este tipo de mutación. Se evaluó la seguridad, tolerabilidad y beneficio clínico de la administración crónica del medicamento experimental jacifusen (ulefnersen). Especialmente diseñado para reducir la expresión de la proteína FUS, este oligonucleótido antisentido actúa sobre el ARN del gen y lo destruye antes de producir materia dañina [5, 7].

Dolor de espalda (50%), de cabeza (33%) y náuseas (25%) fueron los efectos adversos más reportados entre los participantes, demostrando un perfil de seguridad aceptable. A diferencia de tofersen (7% de los pacientes), no se registraron reacciones neurológicas graves. En aquellos que recibieron más de tres meses de tratamiento, se registró una disminución entre 45,8% y 82,8% de los niveles de NfL en el líquido cerebroespinal [5].

Una recuperación sin precedentes

A pesar de esta reducción, la mayoría continuó deteriorándose. Sin embargo, no fue el caso para todos. Uno de los participantes no tenía síntomas al iniciar con el tratamiento, presentaba antecedentes familiares y signos tempranos de daño neurológico detectados mediante una electromiografía. Después de tres años de terapia, sigue sin manifestar síntomas, ha mostrado mejoras en los estudios neurológicos y tiene niveles normales de NfL. Un hallazgo que sugiere que jacifusen podría ayudar a retrasar o, incluso, prevenir la aparición de ELA con mutaciones FUS [7].

Tras diez meses de tratamiento, otra participante registró una recuperación funcional no vista en esta agresiva variante. Aunque en un inicio su estado empeoró, luego presentó una mejora significativa en sus funciones motoras, gruesas y respiratorias. Pasó de necesitar ventilación continua a requerirla de manera intermitente, volvió a caminar y sus valores de NfL descendieron a niveles similares a los de una persona saludable [7].

Los investigadores señalan que esta respuesta podría explicarse por el inicio de la terapia en una etapa más temprana que el resto de los participantes, con niveles iniciales de NfL más bajos y por ser la más joven del grupo. Resultados con un gran potencial que han permitido el desarrollo del tratamiento y apoyaron el comienzo de un ensayo clínico global [7].

Además de continuar profundizando en los conocimientos sobre la esclerosis lateral amiotrófica, los progresos en terapias de edición génica como torfersern y jacifusen podrían revolucionar su manejo.

Referencias:
[1] Feldman, E. et al. (2022). Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet.
[2] Garret, M. et al. (2023). Rise of the Genomic Medicine Era in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Practical Neurology.
[3] Ruffo, P. et al. (2025). Advancements in genetic research and RNA therapy strategies for amyotrophic lateral sclerosis (ALS): current progress and future prospects. Journal of Neurology.
[4] Shaw, D. (2025). The four most common genetic subtypes of amyotrophic lateral sclerosis: state of the art and future directions. The Lancet Neurology.
[5] Suzuki, N. et al. (2025). Jacifusen for FUS-ALS: molecular effects and clinical outcomes in a case series. The Lancet.
[6] Kirkpatrick, P. (2023). Widening the horizons of oligonucleotide drug platforms. Biopharma Dealmakers.
[7] Shneider, N. et al. (2025). Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. The Lancet.

Por Dominique Vieillescazes Morán