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13 Octubre 2014

La sangre joven rejuvenece

A medida que el cerebro envejece, sus células microgliales se vuelven lentas en la tarea de procesar y degradar productos tóxicos, y el flujo de sangre a través de sus microvasos se ralentiza. ¿Existen componentes sanguíneos que envejezcan el cerebro y/o puedan renovarlo?

Los resultados de nuevas investigaciones al respecto han provocado un giro provocativo del dilema del rejuvenecimiento con sangre joven. También refleja el poder de la parabiosis heterocrónica, un protocolo quirúrgico de suministro de sangre desde un ratón joven a uno viejo, en el estudio de procesos fisiopatológicos complejos. Esta han podido demostrar los sorprendentes beneficios de la sangre joven sobre la función cognitiva, la plasticidad sináptica, la neurogénesis y la vasculatura cerebral en animales de edad. Los positivos resultados no sólo se limitan al cerebro, ya que los factores operativos identificados también podrían regenerar al músculo de edad.


Factores pro-envejecimiento y pro-juveniles

El envejecimiento, un proceso asociado a la disminución funcional progresiva de órganos y tejidos, es inevitable. El aumento del deterioro físico y cognitivo, por lo tanto, se observa a gran escala en la mayoría de las poblaciones. A nivel clínico, el envejecer se traduce en fragilidad - en otras palabras, en la incapacidad de adaptarse al ambiente, lo que aumenta la discapacidad, morbilidad y en consecuencia, los costos de asistencia social y de salud. En las sociedades altamente mayores, la prioridad es invertir o ralentizar el proceso de envejecimiento, pero todavía falta implementar medidas más eficaces. Sin embargo, varios estudios recientes que demuestran el efecto terapéutico de la infusión de sangre obtenida de ratones jóvenes y traspasada a viejos alimentan el optimismo respecto a nuevas aproximaciones experimentales para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad.

La parabiosis heterocrónica es una técnica que une quirúrgicamente las circulaciones sanguíneas de animales de diferentes edades. Mediante su aplicación, Francesco S. Loffredo y colaboradores (Cell 2013; 153:828-39) encontraron que los factores circulantes son clave para revertir la hipertrofia cardíaca relacionada con la edad (fig. 1). Estos investigadores analizaron la sangre circulante de ratones jóvenes y encontraron que el nivel del factor 11 de crecimiento y diferenciación (GDF11), un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante activina-β, disminuye con la edad. También determinaron que GDF11 es tan eficaz como la parabiosis heterocrónica en la reversión de la hipertrofia cardíaca en ratones ancianos. Por otra parte, Lida Katsimpardi y colegas (Science 2014; 344:630-4) informaban que la parabiosis heterocrónica es capaz de remodelar la edad de la vasculatura cerebral (producción de los grandes vasos sanguíneos y mayor flujo de sangre), activar la proliferación de las células madre neurales y mejorar la neurogénesis olfativa, mejorando el olfato. Las inyecciones de GDF11 recombinante (rGDF11) en ratones de edad también aumentan la proliferación de vasos sanguíneos y células madre neurales pero en un grado menor que la parabiosis heterocrónica. Saul A. Villeda y co-investigadores (Nat Med 2014; 20:659-63) encontraron que los genes que regulan la plasticidad sináptica mostraban marcados cambios de expresión en el hipocampo de ratón después de la parabiosis heterocrónica. Con mayor relevancia clínica, se observó una mejor función cognitiva en tales animales.

Figura 1: cambios morfológicos y funcionales asociados a factores "jóvenes" extrínsecos 

La administración de factores extrínsecos jóvenes a animales viejos - por medio de la parabiosis, la transfusión de plasma o administración directa del factor 11de crecimiento y diferenciación (GDF11), rejuvenece los órganos y tejidos envejecidos, según la observación de patrones macro y microscópicos. Los cambios morfológicos se traducen en una considerable mejoría funcional, incluyendo el aumento de la función cognitiva y muscular. Si lo anterior se confirma en ensayos clínicos, estos resultados contribuirán sustancialmente al tratamiento de muchas condiciones relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la fragilidad, así como síndromes clínicamente relevantes, como la caquexia y la pérdida muscular asociada a un reposo prolongado en cama.

La sarcopenia asociada a la edad es un componente clave de la fragilidad. Sinha y colaboradores trataron ratones mayores con inyecciones diarias de rGDF11 o un vehículo de control. Después de 4 semanas, observaron un aumento del número de células satélite de músculo y una mejoría funcional en los animales tratados. También, el rGDF11 mejoró la actividad regenerativa de las células satélite después de la lesión muscular. A nivel funcional, los ratones viejos que recibieron rGDF11 habían incrementado el ejercicio de resistencia, una mejor depuración del lactato sistémico y aumentado la fuerza de agarre. Un estudio in vitro proporcionó información sobre los eventos celulares que median estos cambios físicos: cultivos de células satélite de edad tratados con rGDF11 poseían más mitocondrias y miotubos multinucleados. Los análisis de expresión génica sugieren que rGDF11 no sólo estimula la replicación mitocondrial, sino también una mayor tasa de mitofagia (eliminación de las mitocondrias dañadas) en fibras musculares de animales ancianos.

Los investigadores están en proceso de dilucidar los mecanismos por los que factores de sangre "joven", incluyendo GDF11, ejercen efectos rejuvenecedores en ratones mayores. Parece que el envejecimiento se asocia con la acumulación en la circulación sistémica de los factores "pro-envejecimiento" y la disminución de los factores "pro-juveniles". Tal vez, por lo tanto, las consecuencias funcionales del envejecimiento puedan prevenirse o invertirse mediante la introducción de factores pro-juveniles o derogando los pro-envejecimiento. Las células madre residentes parecen ser un objetivo clave de los factores extrínsecos, ya que el plasma de animales jóvenes aumenta la proliferación de neuronas y células musculares. Sin embargo, las mejoras cognitivas inducidas por factores pro-juveniles parecen estar estrechamente vinculadas más a la optimización de la plasticidad sináptica que al aumento de la neurogénesis.

Estos hallazgos estimulan los enfoques dirigidos a tratar la fragilidad relacionada con la edad y sus consiguientes consecuencias clínicas. La capacidad para liberar células madre a partir de un bloque inducido por la edad también puede servir en otras condiciones clínicas. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden beneficiarse de la reactivación de las células madre neurales y la modulación de  su plasticidad sináptica. Los individuos con caquexia por cáncer, en los que el desgaste muscular es un factor predictivo negativo del resultado, pueden restaurar su masa muscular y la función a través de una adecuada integración nutricional, ejercicio físico y la administración de factores "pro-juveniles". La recuperación por daño muscular traumático o apoplejía puede acelerarse sustancialmente.

Sin embargo, aún no se han abordado una serie de interrogantes. No se ha podido obtener un conocimiento detallado de la dinámica relacionada con la edad y de los niveles más eficaces de GDF11 circulantes. Puede llegar a ser imposible rejuvenecer el tejido muscular en adultos mayores y en pacientes con anorexia, lo que atenuaría los efectos de los factores extrínsecos "pro-juveniles". Por último, la expresión generalizada del ARN mensajero de GDF11 sugiere que la proteína tiene al menos varias funciones biológicas y que el aumento de sus concentraciones podría dar lugar a efectos clínicos perjudiciales. GDF11 ha sido implicado en la inhibición de la maduración eritroide y en la eritropoyesis deficiente en la β-talasemia. Sin embargo, estos estudios apuntan a la sangre joven en la solución de viejos problemas clínicos.

Fuente bibliográfica

Young Blood

Alessandro Laviano, M.D.

Department of Clinical Medicine, Sapienza University of Rome, Rome.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1407158

Ciencia y Medicina

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