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21 Mayo 2012

El talón de Aquiles de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa un paradigma en la comprensión de cómo las alteraciones genéticas y epigenéticas conducen a la tumorigénesis. Pero a pesar de esta complejidad, el tema simboliza un digno desafío para el desarrollo de terapias dirigidas, ya que diversas mutaciones génicas generalmente convergen de manera funcional para desregular importantes procesos celulares.

La clave de la LMA es la "corrupción" de los programas de destino celular, provocando que las células madre de la leucemia se auto-renueven y hagan progresar la enfermedad. Debido a que los cambios epigenéticos asociados al cáncer pueden ser reversibles, los reguladores de la cromatina están siendo considerados como posibles blancos de drogas oncológicas.


Histonas y la leucemia mieloide aguda

De vez en cuando, dos líneas de investigación convergen en el momento preciso y se impulsan unos a otras a seguir. Tal es el caso de los reguladores del crecimiento en la leucemia mieloide aguda y una pequeña molécula sintetizada para interrumpir el reconocimiento del código de histonas, publicado recientemente por Johannes Zuber y colaboradores (Nature 2011; 478:524-8). El trabajo proporciona información detallada sobre cada área mediante la aplicación de nuevos enfoques a un problema clínico bien estudiado.

Durante las últimas cuatro décadas, los avances en el pronóstico y tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda han ido de la mano de estudios científicos. Inicialmente, la estratificación de riesgo se basó exclusivamente en las características clínicas del paciente. Por ejemplo, edad avanzada y altos niveles de células blancas, fueron reconocidos como factores que confieren un mal pronóstico. Posteriormente, el descubrimiento que las anormalidades citogenéticas eran recurrentes en personas con lesiones hematológicas malignas, llevó a la primera estratificación de riesgo basada en los genes. Los tipos de leucemia mieloide aguda que tienen translocaciones cromosómicas involucran a MLL (que codifica la enzima humana histona-lisina N-metiltransferasa [también conocida como HRX]) y a cariotipos complejos - desarrollados frecuentemente en pacientes mayores - se asocian a un mal pronóstico. Por el contrario, otros subtipos, como la leucemia mieloide aguda con inv(16) o t(8; 21), son muy sensibles a altas dosis de quimioterapia basada en la citarabina, dando como resultado pronósticos relativamente buenos. Con el tiempo, las leucemias mieloides agudas con cariotipo normal se han subdividido de acuerdo a la presencia de mutaciones génicas. Duplicaciones internas en tándem en FLT3, que codifica FMS-como la tirosina quinasa 3, confiere un fenotipo agresivo y se encuentran a menudo en individuos con alto recuento de glóbulos blancos. En contraste, mutaciones en NPM1, codificadoras de la nucleofosmina 1, o CEBPA, producen un pronóstico relativamente favorable. La actual clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda se basa en estas recurrentes anomalías citogenéticas y moleculares.

Existe un creciente conocimiento de la función de la estructura de la cromatina en la biología de la leucemia mieloide aguda. Las modificaciones covalentes de la citosina en el ADN y las alteraciones postraduccionales de las histonas, son responsables del empaquetamiento del ADN en los nucleosomas y podrían estar alteradas en la leucemia mieloide aguda. Las bases de citosina que forman parte del dinucleótido 5'-CpG-3' son metiladas, y posteriormente hidroxiladas, por la familia de proteínas TET. Se cree que el estado de metilación-hidroximetilación del ADN es fundamental para la expresión de importantes genes - un equilibrio alterado en las leucemias mieloides agudas con mutaciones de TET2, Idh1 o IDH2. En términos de terapia, los agentes hipometilantes 5-azacitidina y decitabina son una clase importante de fármacos para la condición oncológica.

Las modificaciones de las histonas son muy complejas e incluyen la acetilación, metilación, fosforilación, y sumoilación, procesos mediados por enzimas específicas, como la histona acetiltransferasa y la histona deacetilasa, que actúan de manera antagónica. Las histonas deacetilasas eliminan los grupos de acetilo, y los fármacos que inhiben estas enzimas (llamados inhibidores de la histona deacetilasa) son objeto de intensos estudios clínicos. Uno de estos medicamentos, el vorinostat, ya ha sido aprobado para el tratamiento del linfoma de células T periféricas. La metilasa de histonas, como MLL, es reconocida por ser crítica para los efectores de la leucemogénesis. Una clase de proteínas (las Jumonji) funcionan como histonas desmetilasa y son reprimidas por el oncometabolito 2-hidroxiglutarato, generado por las proteínas mutantes IDH1 e IDH2, las cuales suelen encontrarse en la leucemia mieloide aguda.

Figura 1: evitando la transcripción MYC en leucemia mieloide aguda

Como se muestra en el panel A, las histonas están altamente modificadas por la adición de grupos acetilo (Ac), metilo (Me) y fosfato (P), y la proteína BRD4 se une específicamente a residuos de lisina acetilada en la colas de las histonas. En el panel B, la lectura alterada del código de histonas inducida por la molécula JQ1 genera la supresión de la transcripción MYC y la disminución del crecimiento celular en la leucemia mieloide aguda y transforma a BRD4 como regulador clave de este crecimiento. En este trabajo, se demostró que la inhibición de BRD4 podría retrasar la progresión de la enfermedad - un efecto imitado por el bloqueo de BRD4 para enlazar colas de las histonas a la lisina acetilada. El resultado de un programa de expresión génica sugiere que MYC es componente clave de la vía.

Teniendo en cuenta esta rica historia de investigación básica en la leucemia mieloide aguda, se podría pensar que todos los aspectos importantes ya han sido descubiertos. Una vez más, sin embargo, los avances tecnológicos han abierto nuevas vías de entendimiento sobre el papel de las influencias genéticas en el desarrollo del cáncer. El grupo de J. Zuber utilizó un horquilla corta de ARN (shRNA) para reducir los niveles de los genes diana en una pantalla unidireccional e identificar los genes que regulan el crecimiento celular (es decir, las shRNA pueden ser diseñadas para dirigirse a ARN mensajeros específicos y por tanto inhibir su estabilidad y traducción). Varias shRNA diseñadas para reducir la expresión de BRD4, un gen que codifica proteínas reconocedoras de histonas acetiladas, inhiben el crecimiento de la leucemia mieloide aguda asociada a MLL y a una variedad de líneas celulares de este cáncer. Por suerte, otro grupo de investigadores había diseñado y sintetizado un potente inhibidor de BRD4, llamado JQ1, que bloquea la unión de BRD4 a las histonas acetiladas. El tratamiento de las líneas celulares de la leucemia mieloide aguda y de sus células primarias con JQ1 resultó en una marcada muerte celular. El grupo llegó a demostrar que la terapia con JQ1 suprime la expresión de Myc y los resultados de expresión génica similares a los obtenidos con la supresión de Myb, lo que plantea un eje Brd4-Myb-Myc en el crecimiento celular de la leucemia mieloide aguda.

El reconocimiento que la función de BRD4, una proteína que lee el código de histonas, es fundamental para el crecimiento celular de la leucemia mieloide aguda, apoya el importante papel de las modificaciones en las histonas de la leucemia (fig. 1) y realza una estrategia terapéutica capaz de desarmar las vías oncogénicas a través de una modulación directa de la maquinaria epigenética. Debido a las interconexiones entre las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN, sería interesante ver si JQ1, u otro inhibidor de la interacción proteína-histona, podría actuar de forma sinérgica con las drogas hipometilantes 5-azacitidina y decitabina. Este trabajo también es importante porque demuestra que técnicas basadas en la inhibición del crecimiento pueden revelar enfoques con importantes implicaciones clínicas.

Fuente bibliográfica

The Histone Code and Treatments for Acute Myeloid Leukemia

Lucy A. Godley, M.D., Ph.D., and Michelle M. Le Beau, Ph.D.

Section of Hematology and Oncology and the Comprehensive Cancer Center, University of Chicago, Chicago

N Engl J Med 2012; 366:960-961

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