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20 Marzo 2017

Una vía turbulenta hacia la formación de placas

Una característica clave de la aterosclerosis es la acumulación gradual de depósitos de placas en las paredes de las arterias. La placa se compone de residuos celulares, depósitos grasos y moléculas de colesterol, y no está uniformemente distribuida en las arterias. Algunas placas pueden alcanzar un tamaño tal que obstruye el flujo de sangre a los órganos, causando ataques cardíacos o accidente cerebro vascular. En un reciente estudio se propuso un mecanismo para explicar el desarrollo de placas en el que las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos pueden censar y responder a diferentes tipos de flujo. Particularmente, observaron que las células endoteliales adyacentes a flujos sanguíneos alterados tenían una alta actividad de las proteínas YAP y TAZ y una elevada formación de placas. La impoirtancia de este hallazgo radica en que mediante la inhibición de las vías de señalización de ambas proteínas se podría abrir paso a una atractiva opción terapéutica para combatir la aterosclerosis.


Proteínas censoras de flujo sanguíneo

La dinámica del flujo sanguíneo tiene un papel central en el desarrollo de la aterosclerosis y la fuerza motriz de este fenómeno es la fricción ejercida sobre las paredes de los vasos debido al flujo de la sangre. Esta tensión cortante, como resultado del flujo laminar uniforme de la sangre que se produce en regiones rectas de vasos sanguíneos, no es considerada un factor de riesgo para la formación de placa. Sin embargo, regiones curvas, que incluyen ramificaciones, poseen patrones de flujos alterados (turbulentos) y son más susceptibles al desarrollo de placas.

Sin embargo, aún se desconoce cómo las diferencias en las fuerzas mecánicas ejercidas sobre los vasos sanguíneos pueden promover o inhibir la formación de placas. Una alternativa es que las células endoteliales alinean las paredes de los vasos sanguíneos y puede detectar y distinguir los patrones laminares y alterados de flujo sanguíneo, lo que resulta en cambios en las vías de señalización endotelial que determinan si la formación de placas se promueve o inhibe.

Las proteínas YAP y TAZ actúan como sensores o puntos de control para tales fuerzas mecánicas. Estas proteínas también son reguladores principales en la vía de señalización celular mediada por proteína Hippo, que controla el tamaño de órganos y tiene un efecto supresor de tumores. En las arterias ateroscleróticas, dos de los genes asociados con las actividades de YAP y TAZ, están altamente expresadas. Sin embargo, existe escasa evidencia directa que vincule a YAP y TAZ con la detección de la fuerza mecánica por células endoteliales y con el desarrollo de aterosclerosis.

La activación de la ruta YAP y TAZ puede medirse evaluando la fosforilación de YAP, el movimiento de las proteínas hacia el núcleo o la expresión de sus genes diana. Usando los tres ensayos, LI Wang y sus colegas observaron una inhibición de la actividad YAP y TAZ, cuando las células endoteliales cultivadas in vitro se sometieron a un tratamiento de tensión de corte laminar uniforme. Por el contrario, la actividad de YAP y TAZ fue alta cuando estas células fueron expuestas a una tensión alterada (figura 1).

Figura 1: La señalización de células endoteliales modula la formación de placas.

El flujo sanguíneo laminar paralelo a la pared de los vasos sanguíneos suele aparecer en regiones rectas de las arterias. El flujo sanguíneo no laminar perturbado se produce en regiones arteriales curvadas, incluyendo las ramificaciones de un vaso. Las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos puede censar y responder a estos tipos diferentes de flujo. Las regiones de flujo sanguíneo alterado se asocian a depósitos de placas, acumulación de desechos celulares y moléculas de naturaleza grasa, que pueden obstruir el flujo sanguíneo y potencialmente causar enfermedades. Li Wang y colaboradores realizaron experimentos usando modelos de ratón y tejido humano, y observaron que las células endoteliales adyacentes al flujo sanguíneo alterado tenían una alta actividad de las proteínas YAP y TAZ y una elevada formación de placas. Por el contrario, las células endoteliales adyacentes al flujo sanguíneo laminar tienen una baja actividad YAP y TAZ y no poseen depósitos de placa.

Los investigadores confirmaron que la actividad de YAP y TAZ está regulada por el flujo sanguíneo utilizando un sistema in vivo en el cual se sujeta la arteria abdominal de ratas. Esta constricción genera regiones uniformes y alteradas de flujo en el mismo vaso sanguíneo. Se observó una alta actividad YAP cuando el flujo sanguíneo estaba perturbado, y se evidenció una baja actividad de YAP en una región sometida a una elevada tensión cortante uniforme. 

Para determinar si sus hallazgos eran relevantes para la aterosclerosis in vivo, los autores usaron un modelo de ratón de aterosclerosis. Estos animales carecen de una proteína que afecta el metabolismo del colesterol y son susceptibles a la formación de placa cuando se alimentan con una dieta alta en grasa. Los roedores que desarrollaron placas ateroscleróticas exhibían una alta actividad YAP y TAZ en sus arterias. Además, los autores también examinaron muestras de vasos sanguíneos ateroescleróticos humanos y observaron actividades similares para ambas proteínas.

Los investigadores probaron si la manipulación del nivel de YAP afecta la formación de placa. Usando una versión de ratón aterosclerótico como modelo, en el que YAP es sobreexpresada en células endoteliales, observaron que, después de cuatro semanas bajo una dieta rica en grasa, los roedores sufrían un incremento significativo en la formación de placa en comparación con animales control.

Para determinar el rol de YAP en la aterosclerosis mediada por flujo sanguíneo alterado, los autores sometieron a ratones ateroscleróticos a una perturbación de tensión cortante a través de la arteria carótida. En este sistema, los ratones que también han sido genéticamente modificados para tener una baja expresión endotelial de YAP, tuvieron significativamente menores niveles de formación de placa. También se observó este fenómeno para el caso de una baja expresión de TAZ.

Los autores además propusieron que las vías que inhiben la actividad de YAP y TAZ involucran a varias moléculas que participan en el proceso de la mecano transducción - mecanismo por el cual las células convierten señales mecánicas en respuestas bioquímicas. Bajo esta hipótesis, se encontró que la tensión cortante promueve la activación de proteínas integrinas, la interacción entre la integrina Β3 y la proteína Gα13 y la inhibición de RhoA, y que estos cambios de señalización conducen posteriormente a la inactivación de YAP. La integrina Β3 también tiene un papel promotor de placa, pero es desconocido cómo se relaciona con el rol inhibidor de la placa identificado en el presente estudio.

Para explorar las vías de señalización promotoras de placas asociadas con la activación YAP y TAZ, Li Wang y sus colegas condujeron análisis celulares, incluyendo el análisis de secuencias de ARN mensajeros. Esto reveló que YAP y TAZ promueven la activación de varias vías pro inflamatorias, incluyendo la vía JNK promotora de arteriosclerosis. Actualmente, está bien establecido que la aterosclerosis es una enfermedad multifactorial en la que la inflamación tiene un rol crucial.

Los medicamentos que reducen el colesterol para prevenir la formación de placa son los más prescritos en países occidentales, y son terapia de primera línea para las personas que tienen enfermedad cardiovascular. Como ejemplo, se tienen a las estatinas, capaces de regular las vías en las que YAP y TAZ están involucradas, pero se desconoce si protegen contra la formación de placas.

Wang y sus colegas trataron células humanas que expresan constantemente YAP y TAZ activas con la estatina simvastatina, bajo condiciones in vitro. Encontraron que el tratamiento no suprime la expresión de los genes clave (regulados por YAP y TAZ) para la inflamación y la aterosclerosis, lo que indica que los efectos anti inflamatorios y anti placa de las estatinas están probablemente siendo mediados por la inhibición de la actividad de dichas proteínas. Esto sugiere que las vías de YAP y TAZ podrían ser consideradas como un blanco terapéutico relevante para la aterosclerosis.

Fuente bibliográfica

Cardiovascular disease: A turbulent path to plaque formation.

Vedanta Mehta and Ellie Tzima

Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 7BN, UK.

doi:10.1038/nature20489


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