SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/ateroesclerosis-celulas-que-desafian-la-muerte.html
29 Agosto 2016

Ateroesclerosis: células que desafían la muerte

La aterosclerosis es el proceso patológico que subyace a un ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Se caracteriza por la acumulación de células vasculares anómalas y restos celulares apoptóticos que no pueden ser removidos por razones aún desconocidas. En una reciente investigación, se observó que la aterogénesis se vincula con una regulación positiva de CD47, una molécula anti-fagocítica clave que confiere señales de resistencia a células anormales frente a la eliminación fagocítica de este material celular. Notablemente, a través del uso de anticuerpos que bloquean a la proteína CD47, se logró revertir este defecto, disminuyendo la inflamación, normalizando el tejido vascular y aminorando la aterosclerosis en varios modelos de estudio en ratones. Este enfoque actualmente está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con trastornos inflamatorios crónicos lo que podría contribuir a la reducción de las crecientes tasas de enfermedades cardiovasculares.


Restos celulares apoptóticos

Los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, que son las principales causas de muerte en todo el mundo, comienzan con un proceso llamado aterosclerosis, en el que se forman placas - acumulaciones de lípidos, células, matriz extracelular y restos celulares- en determinadas zonas de las arterias. A pesar de que las arterias de la mayoría de las personas contienen muchas de estas placas, sólo un pequeño porcentaje causa enfermedad. En un reciente artículo Yoko Kojima y colegas (Nature. 2016 Aug 4;536(7614):86-90) proporcionan un mecanismo plausible que podría explicar por qué algunos casos se convierten en un peligro clínico.

Una característica clave de las placas que revisten peligro clínico es una estructura llamada centro necrótico, el que contiene células muertas que han sufrido un tipo de muerte celular conocido como necrosis. Este core necrótico se caracteriza por estar inflamado y por tener una capa fibrosa delgada que cubre la placa y la separa del lumen central de la arteria (figura 1). Cuando se rompe el casquillo o se erosiona, el material necrótico se expone a las plaquetas, necesarias para la coagulación de la sangre. Esta exposición da lugar a la agregación plaquetaria (conocida como trombo), que puede bloquear el vaso sanguíneo y por lo tanto provocar un ataque al corazón o un derrame cerebral al privar al corazón o al cerebro de oxígeno. El núcleo necrótico, que alberga restos celulares inflamatorios, promueve la disrupción de la capa al contribuir a la degradación de sus proteínas estructurales, como el colágeno, además de generar estrés físico en esta estructura. Por lo tanto, la comprensión sobre cómo se desarrolla el núcleo necrótico es un objetivo urgente en la investigación de patologías cardíacas.

Para determinar cómo las células moribundas sufren necrosis en las placas de ateroma, es necesario entender cómo el cuerpo evita este tipo de muerte celular. Miles de millones de células en el organismo mueren cada día a través de un proceso denominado apoptosis, que inicialmente evita la ruptura de la membrana celular y la fuga del contenido inflamatorio celular. Las células apoptóticas se eliminan rápidamente y de forma segura mediante un proceso conservado evolutivamente que involucra la remosión de restos celulares mediante células fagocíticas (efferocytosis), en el que los cuerpos apoptóticos son interiorizados y destruidos antes de que se produzca la lisis de sus membranas.

La fagocitosis de cuerpos apoptóticos requiere la señalización entre la célula que muere y el fagocito: factores producidos por la célula apoptótica promueven la migración de fagocitos hacia células apoptóticas, y el despliegue de marcadores  permiten el reconocimiento en la superficie de células apoptóticas a través del acoplamiento a receptores presentes en los fagocitos. Como mecanismo de seguridad, las células sanas expresan a menudo moléculas dispuestas en su superficie que impiden este proceso de reconocimiento para impedir ser internalizados por fagocitos. La proteína CD47 es un ejemplo de una molécula de este tipo, la que actúa a través del receptor SIRPα en los fagocitos, de modo de inhibir su eliminación.

Pero, ¿que ocurre en las placas? Los estudios han demostrado que la fagocitosis de restos celulares se encuentra deteriorada en las placas de pacientes que no han alcanzado la etapa vulnerable, y los experimentos que han utilizado ratones genéticamente modificados han demostrado una relación causal entre el fallo de este mecanismo y la necrosis de la placa. Por lo tanto, en las placas consideradas como avanzadas, el debris celular sin removerse eventualmente se convierten en fugas de moléculas potencialmente dañinas, lo que resulta en un proceso llamado necrosis secundaria. 

Figura 1. La defectuosa eliminación de células muertas puede contribuir a la formación de placas ateroscleróticas clínicamente peligrosas.

a, muchas placas que revisten un riesgo clínico contienen una estructura llamada núcleo o core necrótico, caracterizado por la inflamación y la muerte celular necrótica. En la aterosclerosis, si la capa fibrosa que cubre la placa se rompe o se erosiona, la liberación de material del núcleo necrótico puede desencadenar la agregación de plaquetas (conocido como trombo) y el bloqueo arterial, lo que finalmente puede resultar en un ataque al corazón o un derrame cerebral. La comprensión de cómo las placas desarrollan un estado necrótico es una materia de vital importancia. b, las células de las placas se someten a un tipo de muerte celular no inflamatoria denominada apoptosis. En estas placas asintomáticas no necróticas, la rápida eliminación de restos apoptóticos mediada por fagocitos evita la necrosis. c, Yoko Kojima y colegas encontraron que las condiciones inflamatorias de una aterosclerosis avanzada conducen a la expresión persistente de CD47 en las células de la placa, a través del mediador proinflamatorio NF-κB. Cuando estas células se vuelven apoptóticas, CD47 envía una señal a través del receptor SIRPα en la superficie celular de fagocitos para bloquear la internalización. Entonces, las células no fagocitadas se someten a un tipo de muerte celular llamada necrosis secundaria, lo que lleva a la liberación de moléculas inflamatorias y a la formación de núcleos necróticos de restos celulares.

La naturaleza compleja de la aterosclerosis y de la fagocitosis de cuerpos apoptóticos sugiere que múltiples mecanismos causan defectos a medida que progresa la formación de placas. Los investigadores mostraron previamente que las células muertas en la placa exhiben un déficit en la expresión de la señal "no me comas" correspondiente a la proteína calreticulina. Por otra parte, la proteína receptora MerTK presente en los macrófagos fagocíticos que ejercen su función en las placas avanzadas, sufre una degradación en las mismas condiciones inflamatorias antes descritas. La proteasa ADAM17 activa al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el que induce a CD47 en células vasculares del músculo liso, y también promueve la escición de MerTK10. Tanto la activación de ADAM17 y la ruptura de MerTK se han involucrado en la progresión de placas hacia estados clínicamente peligrosos. 

El tratamiento con anticuerpos anti-TNF-alfa podrían potencialmente bloquear la inducción de CD47, y esta estrategia ha sido exitosa en debilitar enfermedades autoinmunes en las que TNF-α es un gatillador principal, como por ejemplo en la artritis reumatoide. Sin embargo, en la aterosclerosis,es probable que la inflamación se produzca a través de múltiples vías. Otra preocupación es que el tratamiento anti-TNF-α puede comprometer las defensas, lo que pondría en entredicho su uso a largo plazo como medida preventiva en la mayoría de las personas asintomáticas que se encuentran en riesgo de sufrir un episodio cardíaco agudo.

El uso de anticuerpos anti-CD47, que está siendo probado como un tratamiento para el cáncer en ensayos clínicos tempranos, presenta otros retos. CD47 es utilizado por los glóbulos rojos para prevenir su internalización prematura antes de la senescencia celular, y un efecto adverso importante de la terapia anti-CD47 es la anemia. Además, CD47 tiene funciones en la adhesión celular y la migración, por lo que su inhibición puede causar efectos adversos relacionados con la formación de vasos sanguíneos y las defensas inmunológicas.

Otra estrategia terapéutica se basa en la observación de que muchos de los procesos que generan placas vulnerables, pueden ser causados por defectos en un programa biológico conocido como resolución de la inflamación, que normalmente termina una respuesta inflamatoria cuando ya no es necesaria, e inicia la reparación tisular.

La administración de compuestos que median este programa de resolución ha demostrado ser beneficioso en muchos modelos preclínicos de patologías con resoluciones defectuosas. Por ejemplo, tal terapia puede mejorar la remoción de restos celulares y suprimir la necrosis en la placa de aterosclerosis avanzada. Por otra parte, la terapia mediadora de la resolución inflamatoria puede potenciar la defensa del hospedero y este enfoque ya se está probando en los primeros ensayos clínicos orientados hacia condiciones inflamatorias crónicas. Estos y futuros desarrollos basados en el trabajo de Kojima y sus colegas podrán algún día proporcionar una manera segura para mantener sin riesgo a las personas afectadas.

Fuente bibliográfica

Heart disease: Death-defying plaque cells

Ira Tabas

Departments of Medicine, Pathology and Cell Biology, and Physiology, Columbia University School of Medicine, New York, New York 10032, USA.

doi:10.1038/nature18916

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

1° Congreso Latinoamericano de Medicina de Emergencias

24 Abril 2024

El espíritu del evento es aunar fuerzas y sumar voluntades en la práctica diaria de nuestra especialidad, compartiendo las experiencias...

Destacado Artículos Destacados

Uso efectivo de un péptido terapéutico para la psoriasis

26 Febrero 2024

La administración oral de JNJ-77242113, antagonista del receptor de IL-23, exhibe una alta eficiencia en el tratamiento de pacientes con...

Síntomas depresivos tras la diabetes tipo 2

15 Febrero 2024

La probabilidad de presentar alteraciones graves del estado de ánimo podría incrementarse en adultos mayores con la enfermedad crónica...

Destacado Progresos Médicos

Implicaciones secundarias de la terapia CAR-T

04 Marzo 2024

Este tipo de inmunoterapia ha sido eficaz en el tratamiento de varios cánceres hematológicos, sin embargo,...

Optimización de la terapia estándar para el mieloma múltiple

19 Febrero 2024

Los avances en los tratamientos contra este tipo de cáncer de la sangre muestran resultados clínicos prometedores con el uso del anticu...