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El glioblastoma es el más complejo de los tumores cerebrales primarios, debido a su naturaleza agresiva y la eficacia limitada de los tratamientos disponibles, que comprenden resección quirúrgica de máxima seguridad, radioterapia y quimioterapia alquilante. La mayoría de los pacientes mueren dentro del año posterior al diagnóstico, lo que resalta la necesidad urgente de estrategias terapéuticas innovadoras. En base a esto, Choi y colaboradores del Hospital General de Massachusetts de la Facultad de Medicina de Harvard (EE. UU.), en un análisis provisional informaron los resultados del tratamiento de tres pacientes con la terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T).

Esta tecnología ha remodelado el enfoque terapéutico para combatir los cánceres hematológicos. Aprovecha las propias células T del paciente, equipándolas genéticamente con receptores de antígeno quimérico (CAR) que permiten reconocer y unirse a un antígeno de una célula cancerígena, para luego eliminarla.

Las terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que incluyen tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel, han demostrado una gran eficacia contra la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes. Sin embargo, extender este efecto beneficioso a tumores sólidos, como el glioblastoma, ha sido un desafío debido al microambiente tumoral, la heterogeneidad celular y genética, y los elementos inmunosupresores.

Algunos tumores tienen proteínas únicas específicas de la patología. En el glioblastoma, una proteína específica es la variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvIII), una versión truncada y constitutivamente activa del EGFR. Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que los tumores a los que se dirigen las células T diseñadas para reconocer EGFRvIII pueden desarrollar resistencia, en particular, aquellos con alta expresión de EGFR no variante.

Además de transducir células T autólogas con ADN que codifica los CAR, los autores también incorporaron una secuencia para sintetizar un anticuerpo biespecífico que reconoce EGFR (expresado por el tumor) y CD3 (expresado por la célula T). A este sistema lo llamaron TEAM-E, un tipo de activador biespecífico. Este es secretado por las células T y es similar a una atadura, ya que mantiene a estas células muy cerca del glioblastoma (figura 1). La célula T CARv3-TEAM-E se dirige a dos antígenos (EGFR y EGFRvIII) y representa un enfoque capaz de superar la heterogeneidad y las características patológicas complejas de este tipo de cáncer. Su otra ventaja es la entrega local de elementos secretados por las células T al microambiente tumoral, minimizando así los efectos tóxicos sistémicos.

Figura 1: elaboración y administración de células T CARv3-TEAM-E

Choi y colaboradores observaron una marcada regresión radiográfica del tumor poco después de una única infusión de células T CARv3-TEAM-E. Este efecto se presentó en los tres pacientes, pero la respuesta fue transitoria en dos de ellos, mientras que, en el tercero fue duradera. El perfil de seguridad fue considerable, con eventos adversos manejables y sin efectos tóxicos que limiten la dosis. La pronta respuesta respalda una mayor investigación sobre terapias celulares para el tratamiento de la patología avanzada mediante administración intraventricular. Aunque dicho procedimiento implica cirugía (colocación de un puerto de inyección llamado reservorio de Ommaya), es probable que permita el tráfico directo de la terapia al tumor y evite la actividad sistémica que podría resultar de la administración periférica, especialmente si las CAR-T se dirigen a moléculas que se expresan fuera del sistema nervioso central. Dada la naturaleza devastadora del glioblastoma, este modo de administración invasivo está justificado.

La respuesta transitoria en dos de los tres pacientes reportados subraya la necesidad de realizar más investigaciones para aumentar y prolongar la eficacia de esta prometedora terapia. Se requiere mejorar la duración de las células CAR-T y la integración de tratamientos combinados para contrarrestar la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral. De hecho, los glioblastomas tienen compartimentos mieloides altamente inmunosupresores que contribuyen a la evasión inmune y al crecimiento tumoral. También es importante superar el desafío de la heterogeneidad de los tumores cerebrales. 

El campo está girando hacia estrategias de células CAR-T dirigidas a múltiples dianas, como lo ejemplifica un ensayo clínico innovador basado en esta terapia contra cuatro antígenos diferentes para tratar a niños y adultos jóvenes con cáncer de cerebro en Seattle. En cuanto a las células T CARv3-TEAM-E en el tratamiento del glioblastoma, los resultados informados por Choi y colaboradores apoyan un optimismo cauteloso. Sin embargo, sólo aumentando el tamaño muestral se podrá evaluar el efecto y la escalabilidad de esta terapia.