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INTRUCCIÓN

Poco se sabe sobre los impulsos naturales que generan la activación de los “inflamasomas” y los mecanismos por los cuales estos estímulos logran la reacción inmunológica protectora. Los gastroenterólogos Joost Drenth y Jos van der Meer de la Universidad de Radboud (Nijmegen, Holanda), a través de un interesante artículo publicado recientemente en el New England Journal of Medicine, han logrado reunir la escasa información existente sobre el tema con tal de descubrir los mecanismos involucrados en la patogenia de tres enfermedades llamadas síndromes autoinflamatorios. La curiosidad radica en que esta afección se traduce en un cuadro de síntomas parecido al que produce una infección bacteriana, mientras que es provocada por el propio organismo del sujeto, más concretamente por la mutación del gen CIAS1, y no por una infección. De este modo, los sujetos sufren fiebre crónica, artritis o erupciones cutáneas, entre otras cosas, sin poder llevar una vida normal.

El inflamasoma es una estructura conformada por proteínas intracelulares implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria por estímulo intracelular. Se destacan las NALP3 (también conocidas como criopirinas) por ser partícipes en las fiebres periódicas hereditarias, grupo de trastornos caracterizados por: episodios recurrentes de fiebre e inflamación localizada severa, a veces con erupción (y no estar relacionados con un agente infeccioso o tumoral), duración variable (de días a semanas, separados por intervalos libres de síntomas de amplitud variable y periodicidad más o menos regular), de base hereditaria (casi todos) y por trastornos relacionados con la reacción inflamatoria de la inmunidad innata o natural.

El ensamblaje y la activación del inflamasoma es un proceso esencial en los mecanismos naturales de defensa inmune. El inflamasoma es una plataforma de multiproteínas citosólicas que permite la activación de las caspasas proinflamatorias, las cuales transforman el precursor de la interleukina-1beta (pro-IL-1beta) a la forma activa, lo que conduce a una poderosa respuesta inflamatoria. Por otra parte, se ha demostrado que algunas patologías autoinmunes están provocadas por la proteína criopirina, producida por el gen CIAS1, y que pertenece a la familia de proteínas NOD-LRR, las cuales en principio, protegen a las células contra las infecciones microbiológicas.

Estudios clínicos recientemente publicados, han demostrado que las personas que padecen estos síndromes han sido capaces de llevar una vida totalmente normal gracias a la inyección diaria de criopirina sin haber desarrollado ningún tipo de efecto secundario adverso. Lo anterior, es un claro ejemplo en el cual los descubrimientos en ciencias básicas pueden llevar en poco tiempo al tratamiento con éxito de una enfermedad cambiando radicalmente la calidad de vida de los enfermos.

¿Por qué estudiar los síndromes hereditarios de fiebre periódica, que afectan a menos de 500 pacientes en todo el mundo? El descubrimiento de la proteína criopirina proporciona una respuesta. La historia comienza el 2001, cuando investigadores demostraron que mutaciones en el gen CIAS1 (acrónimo del inglés para cold-induced autoinflammatory syndrome 1), que codifica la criopirina, causaban dos desórdenes hereditarios de fiebre periódica: el síndrome de Muckle–Wells y el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío 1. Al año siguiente, se determinó que un tercer síndrome de fiebre periódica (también designado como enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal o síndrome crónico, infantil, neurológico, cutáneo, articular) sería causado por la criopirina mutante. Recientemente, tres artículos publicados en la revista Nature sugieren, que a través del descubriendo y el estudio de la criopirina, señalan haber tropezado con la piedra angular de la inmunidad innata: un sistema altamente conservado y específico que detecta la presencia de microorganismos.

Los macrófagos y los neutrófilos contienen el inflamasoma, un complejo de proteínas que tienen diferentes funciones en el sistema de defensa natural. Los miembros de la familia de proteínas "NALP" (que incluye a la criopirina) son los principales bloques del inflamasoma. Dos tipos se han descrito detalladamente: el inflamasoma NALP1 y el inflamasoma NALP3 o criopirina, pero probablemente hay muchas más variantes. La estimulación de la criopirina da lugar a una serie de reacciones internas que provocan en última instancia la activación de la citoquina proinflamatoria interleukina-1 beta (IL-1 B). Esta interleukina, alternadamente, es secretada por el macrófago y los desencadenadores del ciclo de acontecimientos moleculares que dan lugar a la inflamación. Se presume que el inflamasoma actúa como un censor temprano capaz de detectar las señales de peligro que amenazan a la célula y fijar los mecanismos de defensa de las personas. Aunque esta hipótesis es atractiva, se desconocen los acontecimientos críticos del montaje, y por lo tanto, la activación del inflamasoma.

La criopirina, o NALP3, es el principal componente central del inflamasoma. La proteína contiene tres dominios: un dominio pirina (PYD), un dominio de oligomerización del nucleósido (NOD) y un dominio de repeticiones ricas en leucina (LRR). Otros componentes del inflamasoma son el ASC (proteína que contiene un dominio de reclutamiento y activación de caspasas: CARD), cardenal y procaspasa-1.

Los tres estudios ahora divulgados por los grupos de Thirumala-Devi Kanneganti, Fabio Martinon y Sanjeev Mariathasan, poseían diseños similares: cada equipo analizó un conjunto de ratones en los cuales la criopirina en los macrófagos era activada para estudiar la respuesta de éstos a la variada gama de señales de peligro. Todos encontraron que la capacidad de los macrófagos deficientes en criopirina para secretar interleukina-1 beta funcional se veía fuertemente reducida bajo circunstancias específicas.

Los grupos de Kanneganti y Mariathasan se centraron en el papel del inflamasoma criopirina para la detección de agentes infecciosos. Kanneganti y colaboradores demostraron que los macrófagos que carecen de criopirina jamás producen interleukina-1 beta activa en respuesta al ARN bacteriano o en respuesta a dos coadyuvantes vaccíneos. A su vez, Mariathasan y colegas demostraron que los macrófagos criopirina-deficientes no responden eficientemente a los desafíos con Staphylococcus aureus o Listeria monocytogenes. Ambos grupos demostraron la especificidad del inflamasoma criopirina. Por ejemplo, el grupo de Mariathasan concluyó que el reconocimiento de la bacterias gram-negativas Salmonella typhimurium y Francisella tularensis por los macrófagos no depende de la presencia de criopirina pero requiere de otros componentes propios del inflamasoma.

Por otra parte, la unidad de Martinon estudió el papel de la criopirina en la detección de cristales de urato. Se sabe hace más de 200 años que la deposición de tales cristales causa inflamación en las articulaciones de los pacientes con gota, pero el cómo sucede aún es algo desconocido. Estos investigadores han demostrado que el urato monosódico (el cristal en la gota) y el pirofosfato de calcio dihidratado (el cristal en la pseudogota) son detectados por el inflamasoma criopirina, el cual entonces inicia la cascada inflamatoria por la activación de la interleukina-1 beta. El inflamasoma parece ser un factor clave en la iniciación: macrófagos peritoneales de ratones deficientes en otros componentes del inflamasoma criopirina, por ejemplo procaspasa-1 (Figuras 1 y 2), no producen interleukina-1 beta en respuesta a la inyección de cristales de urato. El estudio también indica que la criopirina es un elemento algo selectivo, partículas inofensivas tales como los cristales de diamante o el polvo de aluminio no actúan como activadores.

Los componentes pueden ser ensamblados sólo después que la criopirina se activa con la interacción de su dominio LRR con un cristal (urato o pirofosfato de calcio dihidratado) o una especie microbiana. El ensamblaje de los dominios conduce en última instancia a la liberación de la caspasa-1 funcional, que alternadamente activa a la interleukina-1beta a través de la pro-interleukina-1beta. En su secreción en el entorno extracelular, la interleukina-1beta gatilla una serie de acontecimientos que dan lugar a la inflamación.

Aunque los tres estudios tienen discrepancias de menor importancia que necesiten ser resueltas, catapultan a la criopirina en la implicación de un conjunto de desórdenes poco conocidos dentro de ciertas infecciones bacterianas y de la gota, que solamente afecta a 1 de cada 400 personas en los Estados Unidos.

La criopirina inflamasoma parece ser un versátil centinela del sistema inmune natural de los individuos, y es fácil especular sobre las futuras implicaciones terapéuticas de estos resultados. De hecho, el tratamiento clínico basado en el mecanismo de la enfermedad ya se ha proyectado para las tres enfermedades raras que condujeron al descubrimiento de la criopirina. La mayoría de las mutaciones que causan el síndrome de fiebre periódica hereditaria dan lugar a una criopirina hiperactiva, generando así la creciente secreción de interleukina-1 beta. Los ensayos clínicos han demostrado que la anakinra, un antagonista del receptor de la interleukina 1, mejora con eficacia los síntomas clínicos en los tres síndromes. Al modificar el inflamasoma criopirina, pudiese ser que las personas puedan protegerse contra diversos microorganismos, aumentar la eficacia de las vacunas y facilitar el manejo de la artritis inflamatoria característica de la gota y de pseudogota.