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02 Diciembre 2019

Barrera genética contra la influenza

Científicos desarrollaron un compuesto que muestra elevado potencial clínico como fármaco de última generación que combina propiedades antivirales clave para diversas cepas. En marzo 2020 se realizarían ensayos en humanos.

“El riesgo continuo de que un nuevo virus de influenza se transmita de animales a humanos y que potencialmente cause una pandemia es real. La amenaza está siempre presente. Debemos estar atentos y preparados, porque el coste de un gran brote de gripe será mucho mayor que el precio de la prevención”. Las palabras son del doctor Tedros Adhanom Ghebreyesus, director general de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el marco de la presentación, en marzo de este año, de la Estrategia Mundial contra la Influenza 2019-2030.

El lanzamiento de este conjunto de medidas tiene dos lecturas. En primer lugar, es un esfuerzo global coordinado para hacer más efectivo el abordaje preventivo y clínico de la enfermedad, pero también, dado el momento en que se comunicó, cuenta con un simbolismo histórico que no fue resultado del azar. En 2018 se cumplieron 100 años del peor surgimiento de la patología en la historia, evento conocido como gripe española, causante, en apenas 20 meses, de más de 6.500 muertes solo en Madrid, según un estudio del Instituto de Economía, Geografía y Demografía del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (España) y de la Universidad del Estado de Georgia (Estados Unidos). Ya fuera de esas fronteras, infectó a un tercio de la población mundial y mató a 50 millones de personas, mientras que muchas otras estuvieron al borde de fallecer. 

Científicos han advertido que, si bien la población está considerablemente mejor preparada para resistir una epidemia como la ocurrida hace un siglo, existe un escenario diferente que establece desafíos que deben tomarse en cuenta si se pretende que la batalla contra la influenza sea exitosa: las variaciones demográficas, la resistencia a los antivirales y el cambio climático. Y es que, más allá del paso del tiempo, esta patología aún es uno de los mayores retos de la salud pública. La OMS estima que cada año se registran mil millones de casos, de los cuales de tres a cinco millones son graves, generando hasta 650 mil muertes por complicaciones respiratorias relacionadas.

“Mediante la implementación de la nueva estrategia global para la influenza, estaremos más cerca de reducir su impacto cada año y mejor preparados para una pandemia y otras emergencias de salud pública”, agregó Adhanom Ghebreyesus, quien enfatizó que la vacunación anual es la forma más efectiva de prevención, especialmente en los grupos más vulnerables, como adultos mayores, embarazadas, niños de seis meses a cinco años de edad, personas con padecimientos crónicos y profesionales sanitarios.

Candidato prometedor

La influenza es una infección vírica que compromete principalmente la nariz, garganta, bronquios y, ocasionalmente, los pulmones. Generalmente dura una semana y se caracteriza por la aparición súbita de fiebre alta, tos seca, dolores musculares y de garganta, cefalea, rinitis y malestar general.

Se transmite con facilidad de una persona a otra a través de secreciones y pequeñas partículas expulsadas con la tos o estornudos. La mayoría de los contagiados se recuperan en una o dos semanas, sin necesidad de recibir tratamiento, sin embargo, en niños pequeños, adultos mayores y pacientes crónicos (con asma, diabetes o patología cardíaca), la infección puede conllevar graves complicaciones de la enfermedad subyacente, provocar neumonía o incluso la muerte.

Existen tres tipos de virus de la influenza, denominados A, B y C, siendo los dos primeros responsables de los brotes estacionales. Los virus de la gripe A se dividen en subtipos, según las proteínas de la superficie, mientras que el B puede clasificarse en diferentes cepas. En tanto, las infecciones por el virus de la gripe tipo C causan episodios respiratorios leves.

Los virus de la gripe cambian constantemente, de manera que no es extraño que aparezcan nuevas cepas cada año, que potencialmente pueden originar pandemias, cuyas características dependerán del lugar del planeta en donde surja el brote.

Tal como sostiene el director general de la OMS, la mejor estrategia para prevenir la influenza es la inmunización, pero desarrollar una vacuna es una tarea nada sencilla. Las distintas formulaciones existentes inducen una respuesta mediada por anticuerpos, los que se dirigen a una proteína viral (hemaglutinina), que faculta la entrada del virus a las células. Los anticuerpos bloquean esta proteína y evitan que penetre, previniendo la infección. Sin embargo, la proteína frente a la que van orientados los anticuerpos varía con el tiempo, debido a que durante el proceso de copia del ARN viral se cometen errores que no son reparados. Esto obliga a que las vacunas para la inluenza estacional tengan que evaluarse y reformularse de forma anual. Otra consecuencia de este fenómeno es que no todas las vacunas estacionales proporcionan la misma protección.

En este contexto, un estudio publicado en Science Translational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866) plantea un mecanismo diferente: un compuesto que impide la correcta replicación del virus, presentando resultados muy favorables en modelos animales y células humanas. Este ha sido desarrollado a partir de un análogo de ribonucleótidos (unidades de las que se construye el ácido ribonucleico o ARN) que mostraba elevada actividad frente al virus de la gripe en células y en ratones, pero que no era bien asimilado de forma oral en primates.

La nueva molécula, denominada EIDD-2801, exhibe una buena actividad frente a la gripe, tanto en modelos animales como el ratón y hurón, como en células humanas del epitelio respiratorio. El tratamiento con EIDD-2801, que puede ser administrado de forma oral, reduce los síntomas en hurones desafiados con diferentes cepas de influenza, además de producir una disminución de la carga viral.

“Secuenciamos el genoma de la población viral tras el tratamiento y observamos que EIDD-2801 se intercala en la cadena de ARN como si fuera citosina o uracilo, generando una catástrofe de errores genéticos que comprometen la supervivencia del virus”, explica Richard Plemper, profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad del Estado de Georgia y director del equipo de investigadores, el cual apunta a este mecanismo como el principal para la actividad antiviral del compuesto, aunque no descartan que puedan existir otros.

Además de este rol, EIDD-2801 tendría otra propiedad beneficiosa: en los experimentos realizados hasta el momento no hay pruebas de que el virus desarrolle resistencia frente al fármaco, aspecto que aún debe confirmarse en futuros análisis. De todas formas, los científicos recalcan que la terapia no induce toxicidad evidente.

“No hemos identificado mutaciones de resistencia específicas y tenemos confianza al decir que la barrera genética frente a la resistencia viral es alta. Creemos que este compuesto tiene un elevado potencial clínico como un fármaco anti-influenza de próxima generación que combina atributos antivirales clave”, agrega Plemper.

Frente a estos resultados, los autores del estudio consideran que EIDD-2801 constituye un candidato muy prometedor para el tratamiento de la gripe estacional. “La información obtenida en los modelos animales y cultivo celular sentará las bases para diseñar ensayos clínicos en humanos, que podrían iniciarse en marzo de 2020”.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

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