El manejo del cáncer de próstata ha experimentado una profunda transformación durante la última década. La llegada de nuevas terapias hormonales ha permitido mejorar la supervivencia global y transformar los estándares de tratamiento de la enfermedad, tanto en su etapa hormonosensible como resistente a la castración.

En entrevista con el Dr. Raúl Valdevenito, urólogo de Clínica Las Condes y referente nacional en urooncología, se revisa la información que respalda el uso de abiraterona, los cambios que introdujeron estudios como LATITUDE y STAMPEDE, y los desafíos que plantea la medicina de precisión en esta patología.

- ¿Cuál es la evidencia sobre el uso de abiraterona en enfermedad hormonosensible metastásica de alto volumen versus bajo volumen, y cómo se comparan las alternativas de tratamiento?

Hay dos tipos de data fundamentales. La primera se construyó en 2018 con el estudio LATITUDE, que comparó la terapia de deprivación androgénica (TDA) sola versus TDA asociada a abiraterona. Ahí se demostró un claro beneficio en sobrevida global, además de mejorar todos los parámetros secundarios: calidad de vida, tiempo libre de progresión radiológica y libre de progresión del antígeno prostático específico (PSA). Se comprobó que combinar TDA con abiraterona era significativamente mejor.

Posteriormente, el estándar evolucionó hacia el uso de dupletas: añadir a la TDA un inhibidor del receptor de andrógenos (ARPI), como enzalutamida, apalutamida o darolutamida, o bien abiraterona. Las cuatro moléculas demostraron beneficios equivalentes en sobrevida global.

En cuanto a la enfermedad hormonosensible metastásica de alto volumen o de alto riesgo, la evidencia reciente respalda las tripletas mediante el ensayo PEACE-1. Se demostró que combinar TDA + abiraterona + docetaxel (quimioterapia) es superior a utilizar solo una dupleta. Cabe destacar que únicamente dos moléculas cuentan con respaldo clínico validado para tripletas con quimioterapia: abiraterona (PEACE-1) y darolutamida (ARASENS). Por ello, cuando debuta con una alta carga metastásica, la conducta adecuada es agregar uno de estos dos ARPIs validados al esquema con docetaxel.

Por el contrario, en la enfermedad metastásica de bajo volumen, todas las dupletas hormonales ofrecen resultados equivalentes y son superiores a la combinación de TDA con quimioterapia. Hoy no se debiera emplear quimioterapia como dupleta; solo se reserva para esquemas de tripleta en casos agresivos.

- ¿Cómo se deben manejar las toxicidades cardiovasculares y metabólicas asociadas a la abiraterona en la práctica clínica?

Actúa de una manera particular. Cuando el tumor se vuelve resistente a la castración, intenta obtener testosterona a partir de los andrógenos suprarrenales o sintetizándola directamente desde el colesterol. Esta droga inhibe los últimos dos pasos enzimáticos de este proceso, bloqueando la producción de andrógenos.

Sin embargo, en el paso inicial que va del colesterol a los mineralocorticoides, la abiraterona no actúa. Al inhibir los conductos posteriores, disminuyen los glucocorticoides plasmáticos y se acumulan los mineralocorticoides. Esta suma es la responsable del manejo de agua y sodio en el cuerpo, por lo que las toxicidades más relevantes son de índole cardiovascular (hipertensión arterial, retención de líquidos o descompensación en insuficiencia cardíaca por mayor volumen) e hidroelectrolítica, además de un grado variable de hepatotoxicidad.

Pese a esto, el fármaco es de administración oral diaria, sumamente bien tolerado y fácil de manejar. En la práctica clínica basta con realizar controles periódicos de la presión arterial, evaluar clínicamente que el paciente no presente edemas ni signos de descompensación cardíaca, y solicitar perfil o enzimas hepáticas cada tres meses para descartar elevaciones enzimáticas. Si se detecta hepatotoxicidad, se ajusta la terapia.

- ¿Cuál es la evidencia sobre la administración conjunta de corticoides (como prednisolona o prednisona) con abiraterona? ¿Es siempre necesaria la dosis estándar?

Al inhibir la síntesis de glucocorticoides, los niveles de cortisol caen, por lo que es obligatorio reponerlos mediante el uso de prednisona o prednisolona.

Inicialmente, se probaron esquemas de 10 a 15 mg diarios, pero estudios más recientes respaldan el uso de dosis más bajas, de 5 mg diarios (como en LATITUDE), las cuales son plenamente suficientes. Esta menor dosificación evita alterar el control glucémico, de modo que no está contraindicada en pacientes diabéticos, salvo que se encuentren severamente descompensados.

En personas con cáncer de próstata resistente a la castración que presentan síntomas o dolor, en ocasiones conservo una dosis levemente mayor de corticoides para favorecer su bienestar general y energía. En cambio, para quien debuta con enfermedad metastásica sensible a la hormona, la dosis estándar de 5 mg es segura, efectiva y muy bien tolerada.

- ¿Existen biomarcadores predictivos o parámetros que ayuden a seleccionar quiénes se benefician más de la abiraterona?

La tendencia apunta a estudiar las mutaciones en los genes de reparación del ADN (como BRCA1, BRCA2, ATM o inestabilidad de microsatélites), tanto a nivel somático como germinal. A medida que el cáncer de próstata progresa hacia la resistencia a la castración, la prevalencia de estas alteraciones genéticas aumenta, alcanzando entre un 13% y un 15%.

Los pacientes con mutaciones en BRCA responden muy bien a la combinación de abiraterona con inhibidores de PARP (como olaparib, rucaparib o niraparib). Estudios recientes han demostrado que añadir un inhibidor PARP a la dupleta de TDA con abiraterona logra un claro beneficio oncológico al prolongar el tiempo libre de progresión radiológica y el tiempo libre de progresión del PSA.

En cuanto a los marcadores tumorales, en las etapas iniciales de la enfermedad, niveles muy elevados de PSA y fosfatasa alcalina se correlacionan directamente con un alto volumen tumoral. No obstante, en fases más avanzadas y resistentes a la castración, algunas poblaciones celulares pierden la capacidad de sintetizar PSA. Por esto, en estas etapas avanzadas no debemos guiarnos únicamente por ello, sino acompañar el seguimiento obligatoriamente con imágenes periódicas y niveles de fosfatasa alcalina para cuantificar el volumen de la patología ósea y visceral de manera rigurosa.

- ¿Considera que avanzamos hacia una medicina de precisión? ¿Qué perspectiva observa para los próximos años?

Definitivamente. El paradigma está cambiando: en lugar de aplicar secuencias rígidas de tratamientos a ciegas para ver si el paciente responde, nos dirigimos a una terapia personalizada basada en el perfil genómico del tumor. Si este expresa mutaciones en BRCA, asociamos un inhibidor PARP; si presenta inestabilidad de microsatélites, responde a inmunoterapia como pembrolizumab.

Las guías clínicas ya están recomendando realizar estos estudios genéticos no solo cuando se progresa hacia la resistencia a la castración, sino desde el mismo debut metastásico. Ajustar el tratamiento desde el inicio según el perfil de mutaciones evita perder tiempo valioso y optimiza los recursos de alto costo en salud. Es decir, el futuro de la patología será tratar al paciente según la mutación del tumor.

En este contexto, la abiraterona destaca por ser una molécula sumamente transversal. Cuenta con respaldo científico y validación clínica en prácticamente todas las etapas del cáncer de próstata: desde la enfermedad localizada de muy alto riesgo (donde intensificar el bloqueo hormonal con abiraterona junto a radioterapia ha mostrado beneficios curativos), pasando por el debut metastásico sensible a la hormona, hasta la enfermedad resistente a la castración avanzada y los esquemas combinados con inhibidores PARP. 

Al ser un fármaco de administración oral con un perfil de toxicidad muy razonable y manejable, permite que el urólogo pueda liderar su uso con total seguridad.

Por María Ignacia Meyerholz