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01 Abril 2019

Un sueño reparador para la aterosclerosis

Aunque un descanso nocturno insuficiente o interrumpido aumenta el riesgo de múltiples condiciones patológicas, incluidas las cardiovasculares, se sabe poco sobre los mecanismos celulares y moleculares involucrados. En este estudio se muestra que el sueño regula la hematopoyesis y protege contra la aterosclerosis en ratones. También se demuestra que ratones sometidos a la fragmentación del sueño producen más monocitos y desarrollan lesiones ateroscleróticas más grandes, junto con producir menos hipocretina un neuropéptido generado en el hipotálamo que actúa estimulando la función de vigilia. La hipocretina controla la mielopoyesis mediante la restricción del factor estimulante de colonias (CSF) por medio de preneutrófilos que cuentan con receptores de hipocretina en la médula ósea. Mientras que ratones genéticamente modificados incapaces de expresar hipocretina desarrollan monocitosis y aceleran la aterosclerosis, animales a los que se les interrumpe el sueño, pero que reciben suplementación de hipocretina reducen el número de monocitos circulantes y exhiben lesiones ateroscleróticas más pequeñas. En suma, estos resultados identifican un eje neuroinmunológico que vincula el sueño con la hematopoyesis y la aterosclerosis.


Sueño, hipocretina y monocitos

Los trastornos del sueño, como la apnea obstructiva y la privación, se han asociado con un mayor riesgo de aterosclerosis y sus efectos cardiovasculares nocivos. La aterosclerosis se caracteriza por la formación de "placas" en las arterias, facilitada a medida que los glóbulos blancos entran en las paredes y absorben el colesterol y otras sustancias de la sangre, desencadenando una respuesta inflamatoria. Sin embargo, los mecanismos que vinculan la interrupción del sueño y la aterosclerosis han sido en gran medida desconocidos. Pero en un reciente estudio McAlpine y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-019-0948-2) muestran que la interrupción persistente del descanso nocturno ocasiona que el cerebro envíe una señal a la médula ósea para que aumente la producción de glóbulos blancos.

Los autores estudiaron ratones que eran propensos a desarrollar aterosclerosis e indujeron la fragmentación del sueño moviendo una barra intermitentemente a través del fondo de las jaulas de los animales durante su período de sueño (figura 1), y compararon estos animales con aquellos que dormían normalmente. Encontraron que los ratones con interrupción del sueño sufrían una aterosclerosis más grave, que era paralela al aumento en la producción de glóbulos blancos en la médula ósea y en el número de monocitos y neutrófilos en la sangre. Estos efectos estaban ausentes si la barra se movía cuando los ratones estaban completamente despiertos. El estrés activa el sistema nervioso simpático (asociado con la respuesta de "lucha o huída"), y dicha activación aumenta la producción de glóbulos blancos y aterosclerosis en otros diseños experimentales. Sin embargo, los autores no encontraron pruebas de la función simpática en su experimento.

Luego, McAlpine y sus colegas realizaron un examen sistemático de las proteínas reguladoras del sueño en el hipotálamo, una parte del cerebro que controla las respuestas metabólicas en el cuerpo. Descubrieron que la expresión de la proteína hipocretina (también llamada orexina) se redujo notablemente en los ratones que dormían mal, en comparación con los controles. La hipocretina promueve la vigilia y aumenta la ingesta de alimentos y la actividad del sistema nervioso simpático. Se ha observado baja expresión de hipocretina en individuos con narcolepsia, un trastorno poco común que hace que las personas se queden dormidas durante el día.

 

Figura 1. La interrupción del sueño acelera la aterosclerosis.

McAlpine y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-019-0948-2) indujeron la fragmentación del sueño a largo plazo en ratones moviendo una barra a través del fondo de sus jaulas durante el período de sueño. Este tratamiento reduce los niveles de la proteína hipocretina, que se produce en el hipotálamo del cerebro. Los receptores de hipocretina están presentes en las células de la médula ósea (pre-neutrofílicos) que se convertirán en un tipo de glóbulo blanco llamado neutrófilo. Los pre-neutrófilos detectan la falta de hipocretina y producen mayores cantidades de una proteína conocida como factor estimulante de colonias-1 (CSF-1, por sus siglas en inglés). La producción desinhibida de CSF-1 estimula las células madre que dan lugar a todos los tipos de glóbulos blancos (células madre hematopoyéticas; HCS) para producir un mayor número de preneutrofílicos y premonocitos (glóbulos blancos que se convertirán en monocitos). Los neutrófilos y monocitos maduros migran a las paredes arteriales, donde los monocitos se convierten en macrófagos. Los macrófagos y, en menor medida, los neutrófilos promueven la formación de placas, una característica de la aterosclerosis, una afección que puede tener efectos cardiovasculares perjudiciales.

Los autores observaron que, al igual que los ratones con sueño interrumpido, los genéticamente modificados incapaces de expresar hipocretina produjeron más glóbulos blancos y aumentaron la aterosclerosis en comparación con los animales que sí expresaban hipocretina. La administración de hipocretina a ratones con trastornos del sueño redujo la producción de glóbulos blancos y disminuyó la gravedad de la aterosclerosis, lo que sugiere que la disminución de hipocretina tiene un papel importante en la aterosclerosis impulsada por la falta de sueño.

Investigando más a fondo, encontraron que la interrupción del sueño disminuía los niveles de hipocretina en la sangre y médula ósea de los animales. Esta proteína tiene dos receptores en las células, uno de los cuales está altamente expresado en el subconjunto de células de la médula ósea que da lugar a los neutrófilos. Estos pre-neutrófilos respondieron a la disminución de las cantidades de hipocretina aumentando la producción de factor estimulante de colonias 1 (CSF-1, por sus siglas en inglés), una proteína que promueve la producción de glóbulos blancos a partir de células madre en la médula ósea. Los autores también encontraron que la deficiencia de CSF-1 en la médula ósea contrarrestaba el aumento de la producción de monocitos y la aterosclerosis acelerada causada por la deficiencia de hipocretina o la interrupción del sueño. Estos resultados sugieren que la reducción de los niveles de hipocretina causada por un mal dormir estimula la producción de CSF-1, y que esto aumenta la producción de monocitos, facilitando la aterosclerosis.

Aunque la vía hipocretina-CSF-1 parece ser el principal mecanismo que vincula la falta de sueño con la producción de glóbulos blancos y la aterosclerosis, existen indicios de que otros mecanismos también podrían estar involucrados. Por ejemplo, los autores observaron que la deficiencia de CSF-1 en las células de la médula ósea no redujo el elevado número de neutrófilos en la sangre causados por la deficiencia de hipocretina o la interrupción de sueño. Esto sugiere que otras vías independientes de CSF-1 aumentan la producción de neutrófilos durante un descanso insuficiente. Cabe destacar que los neutrófilos pueden contribuir a la formación de placas ateroscleróticas, aunque su función sea menos importante que la de los monocitos. Por otra parte, además de aumentar el número de monocitos en sangre, CSF-1 afecta directamente a la pared arterial, por ejemplo, estimulando la diferenciación de monocitos en macrófagos. Esta influencia del CSF-1 en las paredes de las arterias podría haber contribuido a los efectos protectores de la deficiencia de este factor en ratones con sueño incompleto.

Los autores observaron una disminución en la expresión de hipocretina y un aumento en la producción de glóbulos blancos sólo después de 12 semanas de la interrupción del sueño. Aunque esto podría sugerir que el cerebro sufre cambios estructurales que llevan a la pérdida de neuronas productoras de hipocretina, esta posibilidad no fue apoyada por la evaluación de los autores del número de células muertas en el hipotálamo. La narcolepsia puede ser causada por la pérdida de neuronas productoras de hipocretina, y una de las características de esta enfermedad es la fragmentación del sueño. Junto con los hallazgos del presente estudio, que indican que la interrupción del descanso nocturno causa deficiencia de hipocretina, esto sugiere que podría existir una relación bidireccional entre las dos afecciones.

Aunque la interrupción del sueño no afectó el peso corporal de los animales, redujo la ingesta de alimentos, como se esperaba cuando los niveles de hipocretina eran bajos. El mantenimiento del peso corporal a pesar de la reducción de la ingesta de alimentos implica que los ratones consumen menos energía. Dado que la hipocretina aumenta el gasto de energía mediante la señalización con la hormona leptina, estos resultados indican que la deficiencia de hipocretina podría llevar a una reducción de la señalización de leptina en ratones con sueño insuficiente. Además, la producción de glóbulos blancos aumenta en ratones con deficiencia de leptina. Esto sugiere que los trastornos metabólicos más allá de los estudiados por McAlpine y sus colegas podrían contribuir al aumento de la producción de estas células y al empeoramiento de la aterosclerosis en ratones con trastornos del sueño.

El estudio de las relaciones entre los trastornos del sueño y los desórdenes metabólicos y cardiovasculares está en su infancia. McAlpine y sus colaboradores han descubierto un mecanismo previamente desconocido que tiene posibles implicaciones terapéuticas. El medicamento suvorexant, un bloqueador de los receptores de hipocretina, fue aprobado en 2014 para el tratamiento del insomnio. El presente estudio plantea la situación de si tales terapias podrían tener consecuencias cardiovasculares perjudiciales. Los efectos observados en estudios con ratones a menudo no se traducen completamente en los seres humanos, y suvorexant no aumentó los recuentos totales de glóbulos blancos en un estudio observacional en humanos. Sin embargo, podría estar justificada la vigilancia continua de las personas que reciben este medicamento. Los estudios futuros podrían desentrañar aún más los vínculos entre los trastornos del sueño y el riesgo cardiometabólico, y conducir a nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de estos trastornos altamente prevalentes.

Fuente bibliográfica

How broken sleep promotes cardiovascular disease

Alan R. Tall & Sanja Jelic

Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, New York 10032, USA.

DOI: 10.1038/d41586-019-00393-6

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