SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/tumores-bilaterales-heredados-o-adquiridos.html
16 Noviembre 2020

Tumores bilaterales: ¿heredados o adquiridos?

Es probable que los eventos poszigóticos muy tempranos, más que las variantes heredadas, confieran susceptibilidad al tumor de Wilms bilateral, un hallazgo con implicaciones para su estrategia de tratamiento y vigilancia.


Se asume que los tumores bilaterales suelen ser de naturaleza hereditaria, ya que una historia familiar de cáncer y edad de inicio más temprana a menudo se relacionan con tales alteraciones. Estas observaciones llevaron a Alfred G. Knudson a desarrollar un modelo seminal denominado "dos hits" que estableció una base estadística para evaluar estas asociaciones. Una posterior versión especifica que se requieren dos mutaciones en el gen supresor de tumores para la tumorigénesis, independientemente de si estas se heredan o se adquieren. En casos hereditarios, la primera mutación ("hit" o evento) se encuentra en la línea germinal de un padre y se hereda, y solo se requiere un evento somático en el otro alelo (de tipo salvaje) del mismo gen para la tumorigénesis (fig. 1, modelo A). En estos casos, ambas modificaciones ocurren somáticamente, cada una afectando a uno de los alelos del gen supresor de tumores.

Con respecto a los tumores de Wilms, Knudson asumió que, como en el caso del retinoblastoma, todos los casos bilaterales eran hereditarios. Aplicando su modelo de “dos hits”, estimó que el 38% de los tumores de Wilms eran atribuibles a variantes patógenas de la línea germinal aún no descritas. Sin embargo, un estudio epidemiológico francés concluyó que los antecedentes familiares no eran más frecuentes entre 22 personas con un tumor de Wilms bilateral que entre 475 personas con la forma unilateral, hallazgo que cuestiona esta suposición.

Al revisar estos y otros datos relacionados, S. Narod y G. Lenoir sugirieron que un tumor de Wilms bilateral podría surgir de una célula que adquiere "una mutación somática que ocurre en una etapa embrionaria antes de la lateralización" o de "una expresión errónea del cromosoma 11 durante la gametogénesis". Este modelo de eventos somáticos tempranos señala que los tumores de Wilms bilaterales no son hereditarios y no requieren la ocurrencia de mutaciones somáticas independientes, sino que comparten alteraciones somáticas (fig. 1, modelo C). Lo anterior también predice que en un riñón de apariencia normal puedan existir múltiples expansiones clonales que comparten mutaciones troncales que no necesariamente dan lugar a tumores evidentes.

Figura 1: los primeros eventos en el tumor de Wilms bilateral

Diferentes modelos muestran cómo los tumores ocurren bilateralmente en órganos pares. En el modelo A (heredado de la primera mutación ["hit"]), el primer evento (cuadrado azul numerado 1) ocurre a través de la herencia familiar de una variante patógena de la línea germinal de uno de los padres y es seguido por segundos eventos somáticos (cuadrado 2 naranjo y cuadrado 3 rojo) en el otro alelo parental del mismo gen supresor de tumores; sin embargo, los segundos eventos ocurren de forma independiente en los dos órganos, lo que lleva a una tumorigénesis bilateral. El modelo B (un modelo somático tardío de primer evento) muestra que, en los casos adquiridos, se producen dos mutaciones somáticas independientes que afectan al mismo gen en cada riñón (cuadrado 1 azul y cuadrado 2 naranjo, más el rojo 3 y el gris oscuro 4) después de la lateralización, generando cuatro eventos somáticos. El modelo C (somático temprano de primer evento, sugerido por S. Narod y G. Lenoir) muestra que los tumores bilaterales pueden surgir de mecanismos independientes de la herencia, como a través de alteraciones somáticas en la embriogénesis temprana antes de la lateralización (p. ej., metilación de H19) o una mutación somática (cuadrado 1 azul), seguido de eventos secundarios que ocurren después de la lateralización en cada uno de los órganos (cuadrado 2 naranja y cuadrado 3 rojo).

En un estudio reciente publicado 28 años después del modelo propuesto por S. Narod y G. Lenoir, T. Coorens y colaboradores demostraron que la predicción es cierta. Estudiaron el perfil de mutación del ADN de 18 tumores de Wilms unilaterales, uno multifocal y cuatro bilaterales, así como de riñones y sangre morfológicamente normales de niños afectados y sus padres. Los autores utilizaron métodos matemáticos para determinar cuándo había surgido el primer clon. En total, analizaron de forma completa 229 secuencias genómicas. En una primera fase que incluyó a tres niños con tumores de Wilms unilaterales, se detectaron mutaciones en mosaico (poscigóticas) en el ADN extraído de muestras de tejido renal y en el subsiguiente tumor en dos de los niños, pero estas alteraciones estaban ausentes en las muestras de ADN en sangre. Se pudo determinar que tales expansiones clonales en tejido normal (denominadas nefrogénesis clonal) fueron eventos tempranos, porque la proporción de todas las lecturas de secuenciación con estas mutaciones adquiridas era casi del 50%, frecuencia esperada si las variantes se hubieran heredado. Por tanto, las variantes deben haber surgido durante la vida embrionaria. Los datos de la investigación también respaldan la presencia de nefrogénesis clonal, una forma aberrante de desarrollo renal, en aproximadamente la mitad de los niños con tumores unilaterales (10 de 19) y en cuatro niños con tumores bilaterales.

Una cuestión fundamental es saber si las variantes genéticas que surgen durante la nefrogénesis clonal causan cáncer. T. Coorens y colaboradores encontraron que, de las 66 variantes, 64 habían ocurrido en regiones no codificantes del genoma o no parecían tener las propiedades de una mutación conductora. En cambio, como lo predijeron S. Narod y G. Lenoir, la aberración clave en la nefrogénesis clonal fue epigenética: las células de 7 de 12 muestras de tejido con nefrogénesis clonal mostraban hipermetilación de un locus en el cromosoma 11 implicado previamente en la patogénesis del tumor de Wilms. Esta hipermetilación no estuvo presente en riñones de niños sin nefrogénesis clonal. Por tanto, las mutaciones compartidas eran un signo de nefrogénesis clonal pero no estaban relacionadas con la enfermedad.

¿Qué pasa con los tumores bilaterales? T. Coorens y colegas encontraron que, en dos de tres niños con tumores de Wilms bilaterales, los tumores izquierdo y derecho se derivaban clonalmente de una célula que existía antes de la lateralización (fig. 1, modelo C). En el tercer caso, los cinco tumores independientes del lado izquierdo derivaron de un solo evento de nefrogénesis clonal, mientras que los derechos no tenían relación con el evento clonal subyacente del lado izquierdo. Estos hallazgos apoyan la interpretación original de los datos epidemiológicos relacionados con el tumor de Wilms y sugieren que probablemente los eventos poszigóticos muy tempranos, en lugar de las variantes heredadas, generen la mayoría de los casos bilaterales del tumor de Wilms.

Cuando las pacientes se presenten con tumores bilaterales, sería importante secuenciar el ADN de la línea germinal y el ADN tumoral de ambas neoplasias y, si es posible, del tejido normal circundante. Este enfoque puede revelar si los eventos poscigóticos tempranos son la causa de la bilateralidad; si es así, se reducen los riesgos de que un tumor sea una metástasis del otro y aumenten las probabilidades de que cada tumor sea una ocurrencia primaria separada.

Fuente bibliográfica

Bilateral Tumors - Inherited or Acquired?

William D. Foulkes and Paz Polak

Department of Human Genetics and the Research Institute of the McGill University Health Centre and Lady Davis Institute, McGill University, Montreal (W.D.F.); and the Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Hospital, New York (P.P.).

DOI: 10.1056/NEJMcibr2007784

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

Congreso internacional de obstetricia y ginecología 2021

23 Febrero 2021

El evento contará con numerosos invitados nacionales y extranjeros.

...

Destacado Artículos Destacados

Azúcares agravan la enfermedad inflamatoria intestinal

16 Noviembre 2020

El consumo de productos ricos en glucosa y fructosa podría afectar la microbiota intestinal promoviendo el desarrollo de colitis ulceros...

Herramientas moleculares para prevenir la preeclamsia

04 Noviembre 2020

El perfil de proteínas asociadas a micropartículas circulantes son un indicador útil para determinar el de riesgo de padecer preeclams...

Destacado Progresos Médicos

Biosíntesis de LPS revela ruta hacia nuevos antibióticos

02 Noviembre 2020

La inhibición de la retroalimentación se produce cuando el producto de una vía metabólica disminuye su propia producción al desencad...

Enfoque genómico para personalizar la oncoterapia

05 Octubre 2020

La complejidad genómica es un sello distintivo de muchos tipos de cáncer. Dentro de ésta, la identificación de alteraciones específi...