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Desacoplador mitocondrial

El concepto de terapia enzimática se remonta al menos desde el siglo XIX, cuando las enzimas pancreáticas fueron ofrecidas a los pacientes que tenían insuficiencia pancreática exocrina. En 1964, Christian de Duve sugirió el tratamiento con enzimas como estrategia para el trastorno lisosomal: tres décadas después, el reemplazo de glucocerebrosidasa se convirtió en el tratamiento estándar para la enfermedad de Gaucher. Recientemente,Jonathan Z. Long y colaboradores, describieron experimentos diseñados para investigar la actividad enzimática que genera una clase de aminoácidos capaces de interrumpir el flujo de energía mitocondrial, similar pero independiente de la proteína de desacoplamiento 1 (UCP1) del tejido adiposo pardo. Ratones que fueron tratados con la enzima o sus metabolitos perdieron peso como resultado de una pérdida de energía desacoplada en células distintas a la de los adipocitos marrones.Estos hallazgos plantean la posibilidad de que la obesidad pueda ser combatida a través de la suplementación de esta enzima o sus productos bioquímicos.

Establecer un balance energético negativo para perder el peso es fácil en principio pero difícil en la práctica en una sociedad sedentaria. De hecho, lograr un gasto energético sostenido a través del ejercicio regular es extremadamente difícil para la mayoría si es que no para todas las personas obesas o con sobrepeso. El desacoplamiento químico es, por lo tanto, una estrategia de disipación del exceso de energía, debido a que el excedente de calorías son "desperdiciadas" (en forma de calor) mediante ciclos metabólicos de sustratos bioquímicamente fútiles sin la necesidad de esfuerzo mecánico o físico. Esta estrategia no es nueva: el desacoplador farmacológico 2,4-dinitrofenol fue ampliamente utilizado como un agente de pérdida de peso durante el siglo pasado pero su uso fue interrumpido debido a sus efectos tóxicos sistémicos.

En estudios en roedores, Long y sus colegas identificaron una enzima conocida como Peptidasa M20 domain-containing protein 1(PM20D1), que tiene acciones de desacoplamiento y de quema de grasa. Esta enzima cumple algunos de los criterios para una terapia antiobesidad. Primero, es secretada, detectable en plasma, y se produce endógenamente.Por otra parte, la PM20D1 que se genera a partir de un vector viral es resistente a la degradación en la sangre. En segundo lugar, los niveles experimentalmente elevados del catabolismo de lípidos promovidos por PM20D1 en animales, resulta en una pérdida de peso y en un mejoramiento glucémico sin adaptación compensatoria o extra-genética. En tercer lugar, a diferencia del desacoplamiento que es mediado por el tejido adiposo marrón, que requiere activación en frío, la pérdida de peso inducida por PM20D1 se produce sin exposición al frío y por lo tanto es adecuada para un ambiente termoneutro (figura 1).

¿Cómo ocurre la pérdida de peso inducida por PM20D1? los autores encontraron que esta enzima incorpora aminoácidos en los lípidos para generar N-acil aminoácidos. Estos metabolitos lipidados recién sintetizados activan el desacoplamiento en células que carecen de UCP1, incluyendo adipocitos blancos y células musculares. Aunque los mecanismos subyacentes aun no están totalmente descritos, los resultados preliminares ya han revelado que ocurre una unión de N-acilaminoácidos a transportadores mitocondriales (como los de la familia SLC25), que puede alimentar la bomba de protones y por lo tanto imitar la función de UCP1. Notablemente, el tratamiento de ratones con N-acil aminoácidos aumentó el gasto energético y causó una disminución de la glucosa, recapitulando los beneficios metabólicos observados en ratones que sobreexpresan PM20D1. Por lo tanto, la suplementación con estos N - acil aminoácidos quemadores de grasa también representa una estrategia terapéutica.

Figura 1: Pérdida de energía para reducir el peso.

El desacoplamiento químico se produce en las mitocondrias a través del bombeo de  protones en una manera dependiente de la proteína de desacoplamiento (UCP1) (proteína que se expresa exclusivamente en grasa marrón). También ocurre de una forma independiente de UCP1 (en el caso de un desacoplador farmacológico). La  inducción del desacoplamiento conduce a la disipación del exceso de energía y a la pérdida de peso en ratones. Long y sus colegas reportaron que la  Peptidasa M20 domain-containing protein 1 (PM20D1) es una enzima encontrada en abundancia en los adipocitos marrón y beige ("grasa tipo marrón"), que se secreta hacia la sangre y que cataliza la síntesis de N-acil aminoácidos (Panel A). Tanto la enzima como sus productos son capaces de desencadenar el desacoplamiento de energía en tejido graso no marrón, tal como grasa blanca y músculo esquelético, hipoteticamente sirviendo como ligandos para la familia de transportadores mitocondriales SLC25 que actúan como translocadores de protones (Panel B). La sobreexpresión de PM20D1 o el tratamiento farmacológico con N-acil aminoácidos resulta en la pérdida de peso y en la mejora del metabolismo de la glucosa.

PM20D1 no se encuentra en las células del tejido adiposo blanco limitando su presencia a los adipocitos que expresan UCP1. Estos incluyen a los adipocitos del tejido intercapsular clásico marrón y beige, siendo estos últimos células "semejantes a la grasa marrón" que se introducen dentro de la grasa blanca inguinal después de la exposición al frío. Aunque el tejido adiposo marrón disminuye después de la infancia, una abundancia considerable de adipocitos - que pueden ser inducidos para convertirse en adipocitos beige - residen dentro del cuello y grasa blanca subcutánea de humanos adultos. La expresión de PM20D1 en adipocitos termogénicos que expresan UCP1, puede ser un indicio de su origen evolutivo. Bajo una amenaza de hipotermia, el evitar tiritar (mediado por el tejido adiposo marrón) y la respuesta de escalofríos para la termogénesis (mediada por la musculatura) son mecanismos que se activan progresivamente para mantener la temperatura interna. Evolutivamente, los escalofríos pudieron ser una desventaja al momento de cazar y recolectar alimentos, por lo que en la  supervivencia al frío se pudo haber seleccionado o favorecido la expresión de la enzima secretada por el tejido marrón que enciende la termogénesis en otros tipos de tejidos (como la grasa blanca y el músculo) - lo que representa un resguardo ante la hipotermia.

Existen, por supuesto, muchas interrogantes a considerar antes que PM20D1 o sus productos puedan ser considerados como candidatos a fármacos antiobesidad. Las características fisiológicas de PM20D1 necesitan ser exploradas completamente en seres humanos, y sus efectos tóxicos deben ser examinados en estudios preclínicos. Sin embargo, la reciente investigación ilumina un territorio desconocido en el campo de la terapéutica antiobesidad y proporciona un contexto que es por el momento muy bienvenido.