https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/hacia-el-silenciamiento-de-la-preeclampsia.html
22 Abril 2019

Hacia el silenciamiento de la preeclampsia

La preeclampsia es un trastorno hipertensivo inducido por el embarazo que se asocia con morbilidad y mortalidad sustanciales en madres y fetos. Sus manifestaciones clínicas son el resultado del exceso de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular soluble circulante FLT1 (sFLT1 o sVEGFR1) de origen placentario. Recientemente, se identificaron los ARN interferentes pequeños (ARN ip) que silencian selectivamente las tres isoformas de ARN mensajero de sFLT1, responsables principalmente de la sobreexpresión placentaria de sFLT1. El uso de este enfoque en ratones hembra preñadas redujo los niveles circulantes de sFLT1 en  hasta en un 50%. Además, en un modelo de preeclampsia más cercano a los humanos (babuinos) una dosis única de ARN ip suprimió la sobreexpresión de sFLT1 y los signos clínicos de preeclampsia. Estos resultados muestran que el empleo de ARN ip para silenciar la expresión génica de sFLT1 es un método útil que puede allanar un nuevo camino para un tratamiento en mujeres con preeclampsia de pretérmino.


ARN interferente 

Cada año, para 10 millones de mujeres en todo el mundo, el embarazo se convierte en una condición que pone en peligro la vida. La complicación más común y la razón principal de los controles prenatales regulares es la preeclampsia, una enfermedad hipertensiva que afecta entre el 5 y el 10% de las embarazadas en Estados Unidos y hasta el 18% de las embarazadas en algunas partes de África. La afección involucra hipertensión (en mujeres previamente asintomáticas), proteinuria y algunas veces daño a los riñones y al hígado. El progreso en el tratamiento clínico de la preeclampsia ha sido decepcionantemente lento, pero las investigaciones recientes ofrecen una nueva esperanza para alcanzar un tratamiento eficaz.

La preeclampsia es una de las principales causas de muerte entre las mujeres jóvenes, en particular las que viven en entornos de bajos recursos, y es responsable de unas 76.000 defunciones maternas y 500.000 muertes de lactantes en todo el mundo cada año. No existe otra cura que el parto de emergencia del bebé, que a menudo es prematuro y pequeño para la edad gestacional, factores que pueden afectar negativamente su supervivencia y salud a largo plazo. Además, las mujeres que han tenido preeclampsia tienen un riesgo elevado de por vida de enfermedad cardiovascular (aunque no está claro si la preeclampsia causa el riesgo elevado o deriva de los mismos determinantes etiológicos). Un estudio reciente descrito por Turanov y colaboradores (Nat Biotechnol. 2018 Nov 19. doi: 10.1038/nbt.4297) identifica una estrategia que podría permitir que la gestación continúe después de que se diagnostique la preeclampsia, incluso durante una semana o dos preciadas semanas, para apoyar mejores perspectivas de salud para el niño, a la vez que se reduce el riesgo de daño para la madre.

El nuevo enfoque se basa en la interferencia del ARN de la tirosina quinasa 1 soluble tipo fms (sFlt-1), un factor clave en los síntomas maternos de la enfermedad. Los niveles elevados de sFlt-1 en sangre son un indicador distintivo de preeclampsia, y resulta que sFlt-1 es responsable de la mayor parte de la disfunción vascular materna y del daño a los órganos. Al secuestrar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario, se sospecha que sFlt-1 puede aumentar el flujo sanguíneo materno y, por lo tanto, el suministro de nutrientes al feto. Sin embargo, existe un equilibrio entre el beneficio potencial de un nivel elevado de sFlt-1 para el feto y el riesgo que representa para la salud materna. En su forma más grave, la preeclampsia se produce a partir de las 20 semanas de gestación como consecuencia de la incapacidad de la placenta para desarrollar una adhesión suficiente a la pared uterina o un acceso adecuado a la irrigación sanguínea de la madre. Sin embargo, en muchas afectadas, la preeclampsia no aparece hasta el tercer trimestre o las últimas semanas de gestación, con una buena función placentaria y adecuado crecimiento fetal hasta ese momento.

Sobre la base de que la placenta es la fuente de sFlt-1 en la preeclampsia (J Clin Invest. 2003 Mar;111(5):649-58) y sobre la observación de que la extracción de la proteína sFlt-1 por aféresis puede reducir los síntomas maternos, Turanov y sus colegas sostuvieron que la inhibición de la síntesis sFlt-1 en placenta mediante el uso de ARN de interferencia pequeños (ARN ip) que se dirigen a los ARN mensajeros (ARN m) para la degradación de estos últimos, podría ser una estrategia de intervención eficaz. El silenciamiento de la expresión de sFlt-1en la placenta con el uso de ARN ip se consideró factible porque la placenta expresa tres isoformas truncadas aparentemente específicas de la proteína sFlt-1 (generadas por un patrón de empalme alternativo específico), y la estructura de la placenta y el flujo sanguíneo son propicios para la captación de los ARN ip. Esta hipótesis fue confirmada por experimentos en ratones hembra preñadas, en las que la inyección intravenosa de ARN ip cuyas secuencias son complementarias a las secuencias de los ARNm de Flt-1 específicas de la placenta redujo el nivel de sFlt-1 circulante en aproximadamente un 50%, sin afectar a Flt-1 de longitud total, que es necesaria para la homeostasis en otros tejidos.

La estabilización química extensiva de la estructura del ARN ip fue crítica para conferir una rápida absorción y persistencia en los trofoblastos placentarios. Hasta el 7% de la dosis inyectada deARN ip se acumuló en la placenta, pero no se detectó transporte al feto. Además, fue reconfortante que las madres no mostraran ningún signo de efectos adversos, y que la descendencia nacida después del tratamiento mostrara supervivencia y desarrollo postnatal normales.

El siguiente paso fue investigar los efectos en babuinos, un modelo preclínico más preciso de las características biológicas humanas. La preeclampsia se indujo en hembras preñadas mediante ligadura quirúrgica de la arteria uterina, lo que reduce el flujo sanguíneo de la placenta en un 30%. Esta disminución causó un aumento en los niveles de sFlt-1, lo que llevó a hipertensión materna y proteinuria, síntomas clínicos típicos de la preeclampsia en mujeres. Una sola inyección de ARNip logró aproximadamente un 50% de supresión de sFlt-1 circulante, y este nivel de inhibición se mantuvo durante al menos 14 días. Los síntomas maternos fueron aminorados, con una presión arterial más baja y una proteinuria reducida.

 

Figura 1. Desarrollo de Preeclampsia.

La preeclampsia es una enfermedad compleja, de múltiples etapas, con contribuciones tanto placentarias como maternas que varían ampliamente en grado y que se asocian con el momento de la aparición de los síntomas. Se proponen cuatro etapas, en las que los factores inmunitarios que confieren una predisposición a la preeclampsia actúan antes de la concepción (etapa 0) y durante la implantación del embrión (etapa 1) y conducen a una alteración del desarrollo placentario (etapa 2) y, posteriormente, a una lesión e inflamación vascular materna que se manifiesta como presión arterial elevada y proteinuria (etapa 3). Si no se tratan, estas condiciones pueden progresar hasta alcanzar un grado de severidad que podría resultar en daño de los órganos o muerte. Turanov y sus colaboradores (Nat Biotechnol. 2018 Nov 19. doi: 10.1038/nbt.4297) comunicaron recientemente que en los modelos de preeclampsia en estadio 3, tanto en ratones como en babuinos, la reducción de la tirosina quinasa 1 soluble tipo fms ((sFlt-1) en placenta por medio de un ARN interferente pequeño (ARN ip) normaliza la presión arterial de las madres.

Estos son resultados emocionantes que señalan el camino hacia un nuevo enfoque terapéutico para la preeclampsia. Los autores reconocen varias inquietudes no resueltas con respecto a la seguridad que deben ser evaluadas en futuros estudios. Un problema fue la acumulación de ARN ip en tejido mamario después del tratamiento. La evaluación inicial mostró una transferencia insignificante a la alimentación de los lactantes, pero éste y otros efectos potenciales fuera del objetivo requerirán un análisis más riguroso.

Una consideración crítica son los efectos inmediatos y a más largo plazo que puede tener la reducción de sFlt-1 para el feto. La preeclampsia es una enfermedad compleja que se cree que se origina en una etapa más temprana que en el momento en que suele ser clínicamente aparente, con un componente placentario subyacente que es particularmente notorio en la forma severa de inicio temprano (figura 1). La sFlt-1 elevada puede verse como una respuesta adaptativa al estrés placentario, que puede proporcionar una ventaja biológica al feto. Entonces, ¿qué sucede con el crecimiento fetal si se elimina el exceso de sFlt-1? Los autores observaron que la descendencia de babuinos que fueron tratados con ARN ip era abiertamente normal, pero que el peso al nacer tendía a ser inferior a la media. Por lo tanto, se justifican estudios detallados sobre el crecimiento postnatal y la función metabólica en un mayor número de animales para evaluar mejor esta relación.

Un tema relacionado es la posibilidad de que el progreso de la gestación en un ambiente atípico en el útero pueda tener un efecto negativo en el feto. Los reguladores inmunológicos no equilibrados y otros factores contribuyen a la activación local y sistémica de los procesos inflamatorios después del estrés placentario. Cualquier lesión placentaria subyacente que esté provocando la afección probablemente permanecerá después de que se silencie el exceso de sFlt-1. Las intervenciones para aumentar el apoyo nutricional al feto o para controlar los mediadores inflamatorios (o ambos) pueden ser necesarias en última instancia para proteger al feto y a la madre.

A pesar de los retos que se avecinan, este trabajo es un paso adelante muy bienvenido. Debido a que los ARN ip son estables a temperatura ambiente, fáciles de sintetizar y se administran por inyección, el despliegue de esta estrategia en entornos de bajos recursos podría ser factible. La validación del enfoque en el contexto de la preeclampsia plantea la posibilidad de abordar otros trastornos placentarios que pueden causar restricción del crecimiento intrauterino y nacimiento prematuro. Sin embargo, los ensayos clínicos deberán proceder con cautela, dadas las complejidades prácticas y éticas de la evaluación de las intervenciones en el embarazo, donde la seguridad de la madre y el hijo debe ser lo más importante.

Fuente bibliográfica

Preventing Preeclampsia by Silencing Soluble Flt-1?

Sarah A. Robertson, Ph.D.

Robinson Research Institute and Adelaide Medical School, the University of Adelaide, Adelaide, Australia.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1817501

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

XVIII Congreso latinoamericano de infectología pediátrica

21 Agosto 2019

El evento contará con la presencia de distinguidos profesionales en el área, procedentes de paises de América Latina, Europa, Estados ...

Destacado Artículos Destacados

Volumen de cirujanos: protector contra reingreso hospitalario

21 Junio 2019

Aunque factores socioeconómicos del paciente juegan un papel relevante, una mayor cantidad de especialistas se asocia con menores tasas ...

Darolutamida prolonga sobrevida libre de metástasis

13 Junio 2019

Además, en comparación con placebo, no hay mayor incidencia de convulsiones, trastornos cognitivos e hipertensión en hombres con la fo...

Destacado Progresos Médicos

El vínculo entre la hematopoyesis y aterosclerosis

17 Junio 2019

La disminución de la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) y la mejora del pronóstico se deben, en parte, al desarrollo de n...

Ausencia proteica propulsora del adenocarcinoma

03 Junio 2019

El desarrollo del cáncer invariablemente involucra proteínas celulares que tienen efectos no deseados o que se vuelven inactivas. La te...