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21 Agosto 2017

Bloqueo hormonal para evitar el sobrepeso

La menopausia se asocia con la pérdida de masa ósea y con un aumento de la adiposidad visceral. Recientemente, mediante el uso de un anticuerpo policlonal que se dirige a la subunidad β de la hormona folículo estimulante (FSH), se observó un incremento de la masa ósea en ratones. Este anticuerpo reduce bruscamente el tejido adiposo en ratones de tipo silvestre y causa el "pardeamiento" del tejido adiposo blanco. Además, aumenta la densidad mitocondrial de las células, activa el tejido adiposo pardo y potencia la termogénesis. Tales actividades biológicas resultan de una unión específica del anticuerpo a FSH, inhibiendo la acción hormonal. Estos estudios destacan las oportunidades para el tratamiento simultáneo de la obesidad y de la osteoporosis, lo que podría ofrecer nuevas alternativas terapéuticas.


FSH y tejido adiposo

En un reciente estudio Peng Liu y colaboradores presentaron evidencia de que la hormona folículo-estimulante (FSH) influencia la termogénesis y la adiposidad en ratones. Previamente también habían reportado que un anticuerpo policlonal que se dirige a la subunidad beta de FSH disminuye la pérdida ósea inducida por ovariectomía en estos mismos animales (Nature. 2017 Jun 1;546(7656):107-112). Este anticuerpo fue utilizado en una serie de experimentos en los que consistentemente mostró su efecto reductor de la adiposidad. Por ejemplo ratones C57BL / 6J machos y hembras de 3 meses de edad  fueron tratados durante 8 semanas con inyecciones intraperitoneales de anticuerpo anti FSH o IgG de cabra y se alimentaron con una ingesta equivalente a la del grupo control o con una dieta ad libitum con un consumo alto en grasas. El tratamiento resultó en una disminución significativa de la masa grasa en los animales, tal como se determinó por resonancia magnética nuclear cuantitativa, sin un cambio en la masa corporal total - un hallazgo que sugiere que el anticuerpo resulta en un incremento de la masa magra (figura 1). 

Estos resultados se corroboraron con el uso de microtomografía computarizada, la que mostró que los volúmenes totales, subcutáneos y viscerales de grasa se reducen en respuesta al tratamiento con el anticuerpo FSH. Del mismo modo, los pesos de los depósitos grasos inguinal y gonadal fueron aproximadamente 40% más bajos en los animales tratados con el anticuerpo FSH en comparación a los controles con la IgG. La actividad del tejido adiposo marrón, pero no la de la masa del tejido adiposo se incrementó por el anticuerpo. El tratamiento también aumentó el gasto total de energía, lo que fue atribuido a un incremento del gasto energético en reposo y no al generado por la actividad física. Este hallazgo es consistente con la evidencia de que el anticuerpo FSH revierte la inhibición (dependiente de FDH) de la expresión de la proteína 1 de desacoplamiento lo que desacopla la respiración de la síntesis de ATP y por lo tanto, produce calor, estimulado el "pardeamiento" de adipocitos blancos (proceso a través del que adipocitos blancos se vuelven más parecidos a adipocitos pardos) (figura 1). Aparentemente, (aunque se provee evidencia limitada) los niveles de estradiol en suero se mantuvieron sin cambios en respuesta al anticuerpo FSH, lo que sugiere que modula FSH modula la adiposidad y la energética directamente, más que a través de sus efectos sobre el estradiol.

Los efectos observados sobre la adiposidad y la homeostasis energética son generalmente consistentes con la evidencia de que la ovariectomía (que eleva el nivel de FSH) provoca aumento de la ganancia de grasa y reducciones del gasto energético total y en reposo en ratones. Estos efectos de la ovariectomía son prevenidos por el tratamiento con estradiol - posiblemente mediados por una disminución del nivel en FSH inducido por estradiol. Sin embargo, el fenotipo obeso del receptor α de estrógeno de ratones  knockout, se asemeja al de los ratones sometidos a la ovariectomía.

Por lo tanto, la ovariectomía y los modelos knockout para receptores α de estrógeno se caracterizan por el aumento de la adiposidad y baja señalización de estrógeno. Estos hallazgos sugieren que el estradiol y FSH pueden tener efectos independientes sobre la regulación de la homeostasis energética.

Figura 2. La hormona folículo estimulante y el adipocito.

Liu y colegas observaron cambios en el gasto energético en reposo, la densidad mineral ósea, y la composición corporal en ratones después de 8 semanas de un tratamiento con un anticuerpo que bloquea la unión de la hormona folículo (FSH) con su receptor (panel A), o mediante un anticuerpo IgG (panel B, condición control). El tratamiento indujo la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1) y la biogénesis mitocondrial en los adipocitos blancos (un proceso llamado "Beiging" a través del que adipocitos blancos se vuelven similares a adipocitos marrones; parte inferior del panel A) por reverción del bloqueo de UCP1 por FSH (en el panel B).

El hallazgo de que FSH regula la homeostasis energética en ratones podría tener importantes implicaciones clínicas relacionadas con la acumulación de grasa y cambios metabólicos en mujeres menopáusicas y hombres con hipogonadismo. Estudios de cohorte prospectivos que involucran mujeres que pasan por la menopausia han evidenciado un exceso de acumulación de grasa, en particular en la región visceral abdominal, y en el gasto energético. Estos estudios de observación no determinaron si los cambios estaban relacionados con la pérdida de estrógenos, incremento en el nivel de FSH, u otros factores como el envejecimiento. La terapia hormonal basada en estrógeno podría proveer cierta protección contra la acumulación de grasa abdominal en mujeres posmenopáusicas, pero el efecto es pequeño y la evidencia no es consistente a través de los estudios clínicos (Diabetes Obes Metab. 2006 Sep;8(5):538-54). Según lo sugerido por Liu y sus colegas, si FSH regula la homeostasis energética, la terapia con estrógeno  podría no ser totalmente efectiva en la prevención del aumento de la ganancia de grasa después de la menopausia debido a que no suprime los niveles premenopáusicos de FSH.

Existe evidencia de que el estrógeno también regula la homeostasis energética en humanos. Las mujeres premenopáusicas que reciben terapia con un el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina, que suprime estrógenos y FSH, tendieron a la ganancia de grasa y a perder masa magra (Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Sep;44(3):663-76). Esta supresión de ovario se ha utilizado en un ensayo para investigar las actividades del estradiol sobre la homeostasis de la energía, en el que el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina con estradiol transdérmico o placebo fue administrado en mujeres premenopáusicas por 5 meses (J Appl Physiol (1985). 2015 Nov 1;119(9):975-81). El tratamiento con el agonista más placebo resultó en un aumento del 11% en la grasa visceral del área abdominal y en una disminución del gasto energético en reposo de aproximadamente 50 kcal por día.

Entre las mujeres tratadas con un el agonista de la hormona más estradiol, el cambio en la grasa abdominal fue de un 2% y el cambio en el gasto energético en reposo fue de 6 kcal por día. Aunque este hallazgo indica que el estradiol desempeña una función mecánica en la regulación de la homeostasis de la energía en las mujeres, no se descarta un papel para la FSH. El desarrollo de un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirija a la subunidad beta de FSH puede proveer una gran oportunidad para determinar si el bloqueo de la acción de la FSH puede reducir la pérdida ósea y la ganancia de grasa en relación con la menopausia. Será particularmente importante también evaluar si dicho anticuerpo tendría menos efectos fuera de objetivo que otras terapias farmacológicas, que han resultado ser problemáticas para el tratamiento de la obesidad.

Fuente bibliográfica

Preventing Fat Gain by Blocking Follicle-Stimulating Hormone

Wendy M. Kohrt, Ph.D., and Margaret E. Wierman, M.D.

Department of Medicine, University of Colorado Anschutz, Medical Campus, Aurora.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1704542


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