La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante causada por la expansión repetida de trinucleótidos CAG en el gen HTT, lo que resulta en una proteína huntingtina mutante. IONIS-HTTRx (en adelante, HTTRx) es un oligonucleótido antisentido diseñado para inhibir el ARN mensajero de HTT y reducir así las concentraciones de huntingtina mutante.

Esta publicación reporta los hallazgos de un ensayo aleatorio, doble ciego, de dosis múltiples ascendentes, de fase 1-2a, que incluyó adultos con enfermedad de Huntington temprana. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir HTTRx o placebo como una administración intratecal en bolo cada 4 semanas durante cuatro dosis. La selección de la dosis se guió por un modelo preclínico en ratones y primates no humanos que relacionaba el nivel de dosis con la reducción de la concentración de huntingtina. El punto final primario fue la seguridad, mientras que el secundario fue la farmacocinética de HTTRx en líquido cefalorraquídeo (LCR). Por último, los criterios de valoración exploratorios preespecificados incluyeron la concentración de huntingtina mutante en LCR.

De los 46 pacientes que se inscribieron en el ensayo, 34 fueron asignados a HTTRx (a niveles de dosis ascendentes de 10 a 120 mg) y 12 a placebo. Cada participante recibió las cuatro dosis y completó el ensayo. Se informaron eventos adversos, todos de grado 1 o 2, en el 98% de los individuos. No se observaron eventos adversos graves en los tratados con la intervención. Tampoco se observaron cambios adversos clínicamente relevantes en las variables de laboratorio. Las concentraciones HTTRx en LCR mostraron una dependencia de dosis de hasta 60 mg. Finalmente, el tratamiento con HTTRx dio como resultado una reducción dependiente de la dosis en la concentración de huntingtina mutante en LCR.

En conclusión, la administración intratecal del oligonucleótido antisentido HTTRx a pacientes con enfermedad de Huntington temprana confiere reducciones dependientes de la dosis en las concentraciones de huntingtina mutante sin generar eventos adversos graves.