En la actualidad, el tratamiento para la hepatitis B se basa en análogos de nucleósidos (entecavir) o nucleótidos (tenofovir) y en interferón pegilado. Aunque ambos reducen la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) y el riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular, no erradican el VHB ni eliminan por completo el riesgo oncológico. La pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es infrecuente con estas terapias: cerca del 3% tras 8 a 10 años de análogos, y 3% a 4% al final del tratamiento con interferón pegilado, aumentando a 8% a 11% luego de 3 años de seguimiento.

El objetivo de este trabajo, realizado por la Dra. Anna S. Lok de la Universidad de Michigan, EE. UU., fue contextualizar los resultados de los ensayos B-Well presentados por Hou y colaboradores, orientados a lograr una cura funcional de la infección por VHB. Esta se definió como un nivel indetectable de HBsAg y un ADN viral no cuantificable, sostenidos durante al menos 24 semanas después de completar un curso terapéutico finito.

Los ensayos B-Well tuvieron diseño duplicado y evaluaron la adición de bepirovirsen, un oligonucleótido antisentido, a la terapia con análogos de nucleósidos o nucleótidos. Se incluyeron pacientes con hepatitis B crónica no cirrótica, ADN viral suprimido durante el tratamiento con análogos y niveles bajos de HBsAg, definidos como ≤3.000 UI por mililitro. En total, 1.838 pacientes fueron asignados aleatoriamente, en proporción 2:1, a bepirovirsen o placebo, administrados por inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Los pacientes con HBsAg indetectable y ADN viral no cuantificable entre las semanas 24 y 46 podían suspender la terapia con análogos en la semana 48. El resultado primario, la cura funcional, se evaluó en la semana 72.

La cura funcional se observó en el 20% de los pacientes tratados con bepirovirsen en B-Well 1 y en el 19% en B-Well 2, frente a ningún paciente en los grupos placebo. La respuesta fue mayor en quienes tenían HBsAg basal ≤1.000 UI por mililitro, con curas funcionales de 25% y 28%, respectivamente, en comparación con 10% y 5% en aquellos con niveles entre 1.000 y 3.000 UI por mililitro. En ambos ensayos, 24% de los pacientes del grupo bepirovirsen cumplió criterios para suspender los análogos en la semana 48, frente a ningún paciente de los grupos placebo. Entre 62 participantes que suspendieron análogos sin alcanzar la cura funcional, 5 presentaron ADN viral cuantificable en la semana 72 y ninguno tuvo recaída clínica.

En cuanto a la seguridad, los eventos adversos de grado 3 o superior fueron más frecuentes con bepirovirsen que con placebo, 16% frente a 3%, siendo la elevación de alanina aminotransferasa el evento más común con el fármaco. También se describieron interrupciones o retrasos de dosis en el 16% frente al 2%, y discontinuación permanente en el 3% frente a menos del 1%. Estas alteraciones requieren monitorización estricta cada 1 a 2 semanas y criterios claros para suspender o retrasar la dosis.

En conclusión, los ensayos B-Well representan un avance importante hacia la cura funcional de la infección por virus de la hepatitis B, y bepirovirsen se presenta como una alternativa atractiva para ciertos pacientes. No obstante, los hallazgos no son generalizables a personas con cirrosis, coinfección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o HBsAg basal mayor de 3.000 UI por mililitro. Se requiere confirmar la durabilidad de la pérdida de HBsAg con seguimiento prolongado y desarrollar alternativas para otros subgrupos. Finalmente, las terapias curativas deberán ser simples, seguras, accesibles y asequibles para beneficiar a las 240 millones de personas que viven con hepatitis B crónica en el mundo.