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Las amiloidosis sistémicas se caracterizan por un plegamiento incorrecto de las proteínas con depósito tisular de fibrillas de lámina beta insolubles. Las dos formas más comunes de miocardiopatía amiloide son causadas por la agregación de transtiretina (ATTR) y de cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales (AL). 

La mayor parte de la transtiretina circulante, una proteína homotetramérica que transporta tiroxina y vitamina A, se produce en el hígado y, el resto en el plexo coroideo y la retina. Las variantes patogénicas de la línea germinal del gen TTR dan como resultado una transtiretina mutante inestable y causan la ATTR autosómica dominante hereditaria, también conocida como variante. En adultos mayores que no portan una variante patógena de TTR (ATTR no mutante), la falla de los mecanismos homeostáticos reduce la estabilidad de las proteínas. Esto facilita la disociación del tetrámero, la proteólisis selectiva y la formación de fibrillas de amiloide.

La disfunción orgánica progresiva se deriva de la citotoxicidad generada por interacciones aberrantes entre oligómeros prefibrilares y fibrillas con componentes celulares, especialmente en la amiloidosis AL, y la alteración física causada por depósitos de amiloide, en la amiloidosis ATTR no mutante. 

En la amiloidosis ATTR variante, la mutación genética específica determina en gran medida el fenotipo: polineuropatía debilitante, miocardiopatía potencialmente mortal o ambas. La mayoría de los pacientes con amiloidosis ATTR no mutante son hombres mayores con miocardiopatía. La polineuropatía sintomática afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con este tipo de amiloidosis. El síndrome del túnel carpiano bilateral y la estenosis espinal ocurren con frecuencia en la amiloidosis ATTR, tanto en la forma variante como no mutante.

Aunque se desconoce la verdadera prevalencia de la amiloidosis cardíaca ATTR, la miocardiopatía ATTR de tipo no mutante y variante se han diagnosticado mediante biopsia de miocardio en el 6,5% y 3,7%, respectivamente, de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada. El reciente desarrollo de un método de diagnóstico sin biopsia que se basa en la gammagrafía ósea, junto con terapias efectivas, ha transformado la miocardiopatía ATTR de una enfermedad subdiagnosticada y no tratable, a una condición manejable que se detecta con mayor frecuencia y en etapas más tempranas. Por lo tanto, es fundamental realizar un diagnóstico diferencial preciso de la miocardiopatía AL.

Las terapias actuales están diseñadas para detener el proceso de formación de amiloide. Tafamidis, un estabilizador cinético de transtiretina, previene la disociación del tetrámero y la formación de fibrillas, y está aprobado para el tratamiento de la neuropatía ATTR variante en etapa temprana y la miocardiopatía ATTR. El silenciamiento del gen TTR, con el uso de pequeños ARN de interferencia (siRNA) u oligonucleótidos antisentido, está aprobado para tratar la polineuropatía ATTR variante, pero el efecto de los siRNA en la miocardiopatía ATTR no estaba claro hasta hace poco. 

En el ensayo de fase 3, APOLLO-B, participaron 360 pacientes con amiloidosis cardíaca ATTR que fueron asignados aleatoriamente para recibir patisirán (siRNA) o placebo. El tratamiento con este siRNA logró una reducción rápida y sostenida de los niveles séricos de transtiretina, además de una preservación significativa de la capacidad funcional, y un estado de salud y calidad de vida estables. Los cambios en los biomarcadores cardíacos y la información ecocardiográfica fueron consistentes con los datos funcionales. Los criterios de valoración compuestos, incluidos los eventos cardiovasculares, no difirieron significativamente entre los grupos a los 12 meses. Esta falta de efectos significativos sobre los eventos clínicos observados en este tiempo probablemente contribuyó a la reciente decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de rechazar la aprobación del medicamento. Vale destacar que el perfil de seguridad de patisirán en esta población de pacientes frágiles fue favorable.

Este ensayo muestra que la reducción rápida y profunda de los precursores amiloidogénicos se traduce en un beneficio clínico sustancial en la amiloidosis cardíaca ATTR. Patisirán redujo el nivel de transtiretina circulante entre un 80-90% en la mayoría de los pacientes, sin embargo, es posible que ese 10-20% restante pueda sostener el proceso amiloide. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes recibieron tafamidis durante el estudio. No se puede descartar un efecto aditivo o sinérgico con patisirán sobre la estabilización de la transtiretina residual. Desafortunadamente, el tamaño del ensayo impidió la evaluación de este efecto.

La enfermedad ahora se diagnostica en etapas más tempranas y leves, y los pacientes se benefician de una terapia de apoyo mejorada. Como se observó en el ensayo APOLLO-B, los pacientes ahora tienen menos probabilidades de sufrir eventos cardiovasculares en los estudios clínicos que en años anteriores y, por lo tanto, se necesita ampliar el tamaño de la muestra y el período de seguimiento. Es importante señalar que, en este ensayo, los cambios en los biomarcadores cardíacos precedieron a los cambios funcionales entre 3 y 6 meses. El péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) es un marcador validado de la respuesta cardíaca que predice la supervivencia a los 3 y 6 meses, en la miocardiopatía AL y en la ATTR. Sin embargo, los cambios tempranos en este péptido y los posteriores en la carga de amiloide, monitoreados por imágenes de resonancia magnética cardíaca, tomografía por emisión de positrones o ambas, necesitan validación como criterios de respuesta en la miocardiopatía ATTR. Con el tiempo, podrían sustituir a los eventos cardiovasculares, lo que permitiría reducir el tamaño de las muestras y acortar los tiempos de observación.

El ensayo APOLLO-B excluyó a los pacientes gravemente afectados. Se requieren enfoques novedosos para este grupo. Un ensayo de fase 1, controlado con placebo, del anticuerpo monoclonal anti-ATTR NI006 mostró una tendencia hacia la reducción de los marcadores sustitutos, basados en imágenes, de la carga amiloide cardíaca.

Se necesitan estudios de mayor duración para determinar los efectos sobre los eventos cardiovasculares. Hay nuevos agentes en fase de desarrollo, como los estabilizadores de la transtiretina, silenciadores de genes, métodos de edición de genes y anticuerpos anti-transtiretina, todos estos con posibles sinergias. La terapia combinada ofrece esperanza para el control de la miocardiopatía ATTR, pero tiene un costo. Los avances en el tratamiento están creando un nuevo desafío que debe abordarse: garantizar la accesibilidad a los medicamentos.