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Dieta, microbiota y trombosis

Las enfermedades cardiovasculares aterotrombóticas como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV), son causas prevalentes de mortalidad en muchos países. Varios mecanismos están involucrados en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas: la activación y agregación plaquetaria, y la generación de un trombo intraarterial son acontecimientos clave. 

El tracto gastrointestinal, con su enorme número de microbios, ha despertado un gran interés en la última década al ser un contribuyente potencial de procesos patológicos a nivel sistémico, causando fenotipos cardiometabolicos de aterosclerosis, obesidad y diabetes tipo 2. Ciertos nutrientes de la dieta, como fosfatidilcolina, colina, y carnitina, son procesados específicamente por la microbiota intestinal para producir trimetilamina (TMA). Esta, es absorbida en el intestino y convertida en N-óxido de trimetilamina (TMAO) en el hígado, por la enzima flavina monooxigenasa (FMO) (Fig. 1). En humanos, los alimentos como la carne y los huevos se han asociado con mayores niveles de TMAO, la que a su vez se vincula con una probabilidad elevada de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria. Los niveles plasmáticos de TMAO se reducen notablemente después de la administración de antibióticos, observación que sustenta la noción de que la microbiota intestinal está críticamente involucrada en la generación de TMAO. Trabajos previos han demostrado que TMAO ejerce efectos que favorecen la ateroesclerósis mediante la acumulación de macrófagos específicos para colesterol y la formación de células espumosas, lo que contribuye al desarrollo de placas vulnerables.

En una reciente investigación (Cell. 2016 Mar 24;165(1):111-24), Weifei Zhu y sus colegas informaron acerca de una asociación entre los componentes de la dieta, los niveles de TMAO y enfermedades aterotrombóticas. Los autores observaron que los niveles plasmáticos de TMAO en humanos, se correlacionan con el riesgo de trombosis. Posteriormente, evidenciaron que las concentraciones fisiológicas, bajo tensión de corte (fuerza tangencial por unidad de área ejercida por el flujo sanguíneo), la TMAO aumenta la activación plaquetaria, según la evaluación de la tasa de adhesión a colágeno inmovilizado en sangre entera. Fisiológicamente, los trombocitos mantienen bajos niveles intracelulares de calcio (Ca2+) citosólico. Sin embargo, la exposición directa de las plaquetas a niveles crecientes de TMAO se vinculó con la liberación de Ca2+ de las reservas intracelulares, lo que potenció la activación plaquetaria estímulo dependiente, mediante múltiples agonistas.

Cuando los investigadores administraron un exceso de colina proveniente de la dieta en ratones, la TMAO generada por la microbiota potenció la respuesta de las plaquetas in vivo, así como la promoción de un fenotipo trombótico. Sin embargo, este efecto no fue observado cuando la intervención fue precedida por la administración de antibióticos orales o cuando la colina se suministró a ratones libres de gérmenes. Los autores, identificaron 9 taxones de bacterias, cada uno de los cuales asociado significativamente con los niveles plasmáticos de TMAO. Además, un total de15 taxones se correlacionaron significativamente con el riesgo de trombosis en ratones. Finalmente, mostraron que el trasplante de microbiota fecal, efectuado en ratones libres de gérmenes "transfiere" un riesgo elevado de trombosis, mostrando que este evento es un rasgo transmisible en estos animales (Fig. 1).

 Figura 1. Modelo que involucra a la dieta, microbiota intestinal, ateroesclerosis, y el riesgo de trombosis. 

La colina es hidrolizada a partir de fosfatidilcolina obtenida de la dieta y luego se convierte en trimetilamina (TMA) por liasas de microorganismos presentes en el colon. Las flavinas monooxigenasas hepáticas (FMO), tales como FMO3, sobreexpresadas en personas con resistencia insulínica, catalizan la conversión de TMA en N-óxido de trimetilamina (TMAO). Además, las FMO3 también regulan el metabolismo del colesterol hepático. Un régimen alimentario rico en fosfatidilcolina modula la microbiota intestinal, en parte a través de la modificación de la composición del ácido biliar, que aumenta los niveles de TMAO mediante la inducción de la expresión de FMO3. En estudios realizados en ratones, los altos niveles sistémicos de TMAO, potencian el desarrollo de la ateroesclerosis mediante un incremento de la acumulación de macrófagos asociados al metabolismo de colesterol y la formación de células espumosas, junto a una reducción del transporte inverso neto  de este lípido. Además, TMAO promueve eventos trombóticos mediante el aumento de la liberación de calcio intracelular en las plaquetas, potenciando la activación estímulo-dependiente submáxima plaquetaria. Los niveles elevados de TMAO predicen el riesgo de enfermedad cardiovascular y de los principales eventos cardíacos en humanos. Por lo tanto, este compuesto orgánico otorga un importante mecanismo explicativo que vincula a nutrientes específicos de la dieta, la microbiota intestinal, la ateroesclerosis, y el peligro de sufrir una trombosis.

A pesar de los avances en el conocimiento, aún falta por identificar un receptor de TMAO en eucariotas. En resumen, el estudio revela vínculos inesperados entre la dieta, la microbiota intestinal, la activación de plaquetas, y el riesgo de trombosis, lo cual abre una puerta a nuevos enfoques experimentales para el tratamiento. En este contexto, cabe destacar que el 3,3-dimetil-1-butanol inhibe la formación de TMA mediada por los microorganismos intestinales, reduciendo así los niveles plasmáticos de TMAO y atenuando el desarrollo de la ateroesclerosis potenciada por la colina dietaria. Por estos motivos disminuir los niveles TMAO representa una posible alternativa para el tratamiento de la aterosclerosis y trastornos relacionados. 

No está claro si la información actualmente disponible puede proporcionar pruebas suficientes para justificar la aplicación clínica de una estrategia reductora de TMAO. Aún queda por determinar si existen otros factores, además de la dieta y la microbiota, que puedan influir en los niveles sistémicos de TMAO. Por otra parte, la colina es fundamental para muchas funciones celulares, por lo que los ensayos clínicos debiesen determinar si es beneficioso o no la reducción de la ingesta de este nutriente. No obstante, parece que los efectos fisiológicos de la microbiota otorgan un nuevo sentido al dicho, "eres lo que comes".