ATEROMA

A pesar de los avances en la atención, muchas personas con DM 2 no cumplen los objetivos del tratamiento; por tanto, es necesario el desarrollo de nuevas terapias. El objetivo fue evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del nuevo polipép- tido insulinotrópico dual dependiente de glucosa y el agonista del receptor de GLP-1 en monoterapia con tirzepatida versus placebo en personas con DM 2 no controlada adecuadamente con dieta y ejercicio solamente. Hicieron un ensayo de fase 3 (SURPASS-1) de 40 semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en 52 centros de inves- tigación médica y hospitales en la India, Japón, México y los EE. UU. Se incluyeron participantes adultos (≥18 años) si tenían DM 2 inade- cuadamente controlada con dieta y ejercicio solamente y si no habían recibido tratamiento inyectable para la diabetes. Los participantes fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1) mediante una secuencia aleatoria generada por computadora a tirzepatida una vez a la semana (5, 10 o 15 mg) o placebo. Todos los participantes, investigadores y el patro- cinador estaban enmascarados para la asignación del tratamiento. El criterio de valoración principal fue el cambio medio en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde el inicio a las 40 semanas. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03954834. Desde el 3 de junio de 2019 hasta el 28 de octubre de 2020, de 705 personas evaluadas para la elegibilidad, 478 (HbA1c basal media 7.9% [63 mmol/mol], edad 54.1 años [DE 11.9], 231 [48 %] mujeres, duración de la diabetes 4.7 años e IMC 31.9 kg/m2) fueron asigna- das al azar a tirzepatida 5 mg (n = 121 [25%]), tirzepatida 10 mg (n = 121 [25%] ]), tirzepatida 15 mg (n = 121 [25%]) o placebo (n = 115 [24%]). 66 (14%) participantes interrumpieron el fármaco del estudio y 50 (10%) interrumpieron el estudio prematuramente. A las 40 se- manas, todas las dosis de tirzepatida fueron superiores al placebo en cuanto a cambios desde el valor inicial en HbA1c, glucosa sérica en ayunas, peso corporal y objetivos de HbA1c de menos del 7.0% (<53 mmol/mol) y menos del 5.7% (< 39 mmol/mol). La HbA1c media dis- minuyó con respecto al valor inicial en un 1.87% (20 mmol/mol) con tirzepatida 5 mg, 1.89% (21 mmol/mol) con tirzepatida 10 mg y 2.07% (23 mmol/mol) con tirzepatida 15 mg versus + 0.04% con placebo (+ 0.4 mmol/mol), resultando en diferencias de tratamiento estimadas versus placebo de −1.91% (−21 mmol/ mol) con tirzepatida 5 mg, −1.93% ( −21 mmol/mol) con tirzepatide 10 mg, y −2.11% (−23 mmol/ mol) con tirzepatide 15 mg (todos p <0.0001). Más participantes con tirzepatida que con placebo alcanzaron los objetivos de HbA1c de menos del 7.0% (<53 mmol/mol; 87-92% frente al 20%) y 6.5% o menos (≤48 mmol/mol; 81-86% vs 10%) y 31-52% de los pacientes con tirzepatida versus 1% con placebo alcanzaron una HbA1c de me- nos del 5.7% (<39 mmol/mol). La tirzepatida indujo una pérdida de peso corporal dependiente de la dosis que oscilaba entre 7.0 y 9.5 kg. Los eventos adversos más frecuentes con tirzepatida fueron eventos gastrointestinales leves a moderados y transitorios, que incluyeron náuseas (12-18% frente a 6%), diarrea (12-14% frente a 8%) y vómi- tos (2-6% frente a 2%). No se notificaron hipoglucemias clínicamente significativas (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) o graves con tirzepatida. Se produjo una muerte en el grupo de placebo. En conclusion, la tirzepatida mostró mejoras sólidas en el control glu- cémico y el peso corporal, sin un mayor riesgo de hipoglucemia. El perfil de seguridad fue consistente con los agonistas del receptor de GLP-1, lo que indica un posible uso de tirzepatida en monoterapia para el tratamiento de la DM 2. A pesar del desarrollo exitoso de nuevas terapias para el tratamiento de la DM 2, como los agonistas del re- ceptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa, la bús- queda de nuevas opciones de tratamiento que puedan pro- porcionar una mejor glucemia El control y la reducción de complicaciones es un esfuerzo continuo. La presente revisión tiene como objetivo presentar una descripción general de nuevos objetivos y mecanismos y se centra en los efectos hipoglucemiantes que guían esta búsqueda y desarrollos. Discuten no solo los desarrollos no- vedosos de la terapia con insulina (por ejemplo, la llamada preparación de insulina inteligente con un modo de acción dependiente de la glucosa), sino también un grupo de clases de fármacos para los cuales los esfuerzos de investigación extensos no han sido recompensados ​con un impacto clíni- co evidente. Discuten el uso clínico potencial de la adiponectina adipo- quina saludable y el factor de crecimiento de fibroblastos de hepatocina (FGF) 21, entre otros. Un agonista del receptor del péptido GLP-1 (semaglutida) está ahora disponible para la absorción oral, y aparecen en el horizonte pequeñas mo- léculas que activan los receptores GLP-1. La cirugía bariá- trica y los cambios que la acompañan en el medio hormonal intestinal ofrecen un trasfondo para los péptidos unimolecu- lares que interactúan con dos o más receptores (para GLP- 1, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, glu- cagón y péptido YY) y proporcionan un control glucémico y una reducción del peso corporal más sustanciales. en com- paración con los agonistas selectivos del receptor de GLP-1. MENSAJE PARA LLEVAR • Esta revisión analiza terapias novedosas, incluidas nue- vas preparaciones y terapias de insulina, en desarrollo para la DM 2. Se discuten los enfoques terapéuticos con una probabilidad limitada de éxito debido a relaciones ne- gativas de riesgo-beneficio, como los agonistas de PPAR y los antagonistas del receptor de glucagón, así como los enfoques terapéuticos novedosos para la DM 2 que pare- cen prometedores, como la adiponectina adipocina salu- dable, el fibroblasto de hepatocina factor de crecimiento 21, imeglimina, agonistas del receptor acoplado a pro- teína G, secretagogos del GLP-1, agonistas del receptor oral del GLP-1 y agonistas duales y triples. También se consideran las implicaciones de las terapias novedosas para la DM 2, como el potencial para desarrollar enfoques personalizados para la atención del paciente. • Aumentar el conjunto de opciones terapéuticas disponi- bles para optimizar y adaptar el tratamiento de la DM 2 beneficiará ampliamente a este grupo de pacientes. SURPASS-1: Eficacia y seguridad de tirzepatida Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial . Lancet 2021; 398: 143-155 Nuevos objetivos y mecanismos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 Nauck MA, Wefers J, Meier JJ. Treatment of Type 2 Diabetes: Challenges, Hopes, and Anticipated Successes . Lancet Diabetes Endocrinol 2021 Jun 25 ;[EPub Ahead of Print], 37 ATEROMA - Resúmenes