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13 Marzo 2017

Presentimiento genético para la leucemia

La refracción a la quimioterapia de inducción y la recaída después del logro de la remisión son los principales obstáculos para curar la leucemia mieloide aguda (LMA). Después de la quimioterapia de inducción estándar, los pacientes se asignan a diferentes estrategias post-remisión sobre la base de anomalías citogenéticas y moleculares que definen categorías de riesgo adversas, intermedias y favorables. Sin embargo, algunos individuos no responden y otro subconjunto eventualmente recaerá a pesar de la falta de factores de riesgo. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de mejores biomarcadores para identificar a pacientes de alto riesgo antes de iniciar la quimioterapia. La elevada tasa de recaída en la LMA se ha atribuido a la persistencia de células madre leucémicas (LSC, por sus siglas en inglés), que poseen una serie de propiedades de células madre (stemness), incluyendo quiescencia, las que se vinculan con la resistencia. Un reciente estudio logró dilucidar biomarcadores predictivos y pronósticos relacionados con la stemness, por medio de un panel de genes que son diferencialmente expresados. Mediante los perfiles de expresión, se proporciona a los médicos clínicos una herramienta rápida y poderosa para identificar pacientes con LMA que no se benefician de la terapia estándar y que deben ser inscritos en ensayos que evalúen nuevas estrategias iniciales o posteriores a la remisión.


Perfiles de expresión génica

En un reciente artículo Jean C. Y. Wang y sus colaboradores dieron a conocer una herramienta que mejora la predicción y pronóstico para las personas que tienen una leucemia aguda. Los investigadores comenzaron por identificar poblaciones de células que exhiben propiedades que permiten a las células iniciar y sostener la leucemia - colectivamente conocidas como stemness (troncalidad)- . Esto permitió a los autores determinar perfiles de expresión génica para la stemness, y usarlos como la base de un sistema de puntuación de riesgo. El trabajo demuestra cómo ciertos perfiles de expresión génica pueden utilizarse para realizar pronósticos fiables para enfermedades complejas.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se caracteriza por la presencia de una enorme gama de aberraciones cromosómicas y moleculares. Esto significa que hay muchos subgrupos de personas con LMA que tienen pronósticos muy diferentes. Estos conjuntos se conocen como grupos de riesgo y se utilizan para determinar qué tratamiento debe darse siguiendo la quimioterapia inicial (terapia de inducción). Por ejemplo, el trasplante de células madre es una opción para los pacientes que se consideran de mayor riesgo. Pero tal enfoque a menudo tiene efectos secundarios fatales, por lo que no es la mejor opción para algunos pacientes. Las mejoras en la evaluación del riesgo son necesarias, sólo para tomar decisiones sobre estrategias de consolidación, sino también para elegir entre diferentes tipos de terapia de inducción (que se espera tener disponible en el futuro).

Los perfiles de expresión génica podrían ser útiles en la realización de estas mejoras. El enfoque de Jean C. Y. Wang  y sus colegas, que se basa en identificar los perfiles de la troncalidad, es un buen ejemplo de cómo podrían utilizarse dichos perfiles. En el tejido normal, la troncalidad permite que las células madre puedan auto renovarse para sostener el proceso de diferenciación celular normal a largo plazo. En el sistema hematopoyético, las células madre hematopoyéticas (HSC) normales son el origen de las células sanguíneas de la circulación y médula ósea. Las HSC expresan proteínas CD34 en sus superficies, pero no presentan las proteínas CD38, y por lo tanto se dice que tienen el inmunofenotipo CD34+ CD38-.

Las células madre leucémicas (LSC) tienen propiedades de troncalidad similares a las observadas en las HSC, pero pueden expresar diferentes patrones proteicos de superficie celular: pueden ser células CD34 + CD38- (que probablemente son derivadas de HSC), pero también pueden presentar los fenotipos CD34 + CD38 +, CD34 - CD38 + o CD34 - CD38 -. Previamente, ha sido demostrado en modelos animales que la habilidad iniciadora de leucemia de estas poblaciones celulares pueden diferir.

Figura 1: Panel de expresión génica para evaluar el riesgo de leucemia.

C. Y. Wang y colegas tomaron muestras de células de personas con leucemia mieloide aguda (LMA) y las dividieron en fracciones basadas en la expresión de CD34 y CD38 presentes en la superficie celular. Los investigadores trasplantaron las fracciones a ratones, e identificaron qué fracciones causan leucemia y cuáles no. Posteriormente, compararon los patrones de expresión génica en las fracciones celulares causantes de la enfermedad e identificaron genes candidatos que se correlacionan con la formación de tumores. Esta información fue utilizada para dirigir un análisis estadístico de datos de expresión génica reunidos en un estudio clínico previo con personas con LMA. El análisis estableció una escala de puntuación que podría calcularse para los pacientes basándose en la expresión de 17 genes. Tal puntuación proporciona un sistema fiable para evaluar el pronóstico de los afectados.

En un esfuerzo enorme, los investigadores aislaron 227 fracciones celulares definidas por CD34 / CD38 de 78 personas con LMA, las que fueron inyectadas en ratones (Figura 1). Posteriormente, confirmaron que la capacidad de las diferentes fracciones para iniciar la leucemia diferían: la leucemia podía formarse a partir de todas las fracciones celulares obtenidas de un paciente, así como también de solo  algunas de ellas o de ninguna. Los autores compararon la expresión génica en las fracciones celulares originales que causaron leucemia versus las fracciones que no dieron origen a la patología, independientemente del fenotipo de células CD34 / CD38. Esto les permitió identificar los patrones de expresión, los que se relacionaron directamente con la capacidad de provocar leucemia en ratones.

Jean C. Y. Wang y sus colaboradores identificaron por primera vez, 104 genes cuyos niveles de expresión difirieron al menos el doble en las fracciones celulares iniciadoras de leucemia. Posteriormente, los autores examinaron un conjunto de datos de expresión génica obtenidos a partir de un estudio clínico previo (Verhaak, R. y cols. Haematologica 94, 131–134 (2009)) con 495 personas con LMA, y evidenciando que 89 de los 104 genes estaban presentes en el conjunto. Las células en ese estudio no fueron divididas en fracciones, pero mostraron perfiles de expresión similares a los observados por el estudio de Jean C. Y. Wang en las fracciones celulares iniciadoras de leucemia.

A continuación, los autores utilizaron un método estadístico para relacionar la expresión génica con el resultado clínico para estos 89 genes, y para un subconjunto de 43 genes que son altamente expresados en las fracciones celulares iniciadoras de leucemia. Esto les permitió identificar un panel óptimo de 17 genes, cuya expresión era altamente indicativa de un pobre pronóstico clínico en un subrupo de pacientes. Los investigadores confirmaron este hallazgo en otras cohortes de LMA y encontraron que un sistema de puntuación basado en su panel génico (llamado LSC17) ofreció un pronóstico superior cuando se compara con otro sistema de análisis de expresión para la LMA.

Los investigadores también encontraron que los patrones de expresión asociados con la troncalidad en la LMA son independientes de las aberraciones cromosomales y moleculares utilizadas para evaluar el riesgo del paciente, mostrando que la troncalidad es un factor que cruza los bordes de los grupos de riesgo previamente identificados. Finalmente, los autores desarrollaron un ensayo que permite generar rápidamente datos de expresión génica, lo que podría constituir la base de un test de detección rápido (24 - 48 horas) para los pacientes.

Como indican los autores, a futuro será necesario el análisis del conjunto de datos de estudios clínicos en los que se informa el estado mutacional de células leucémicas y las puntuaciones LSC17 disponibles, para poder evaluar si el valor pronóstico de la puntuación LSC17 es independiente de el de las mutaciones presentes al momento del diagnóstico. Los beneficios clínicos de la puntuación LSC17 deben ser evaluados, ya que el valor pronóstico no siempre conduce a una ventaja clínica significativa. Además, las poblaciones pequeñas de células leucémicas que tienen un perfil genético similar (clones) pueden estar presentes en el momento del diagnóstico y sobrevivir a la terapia, pudiendo proliferar causando una recaída (en algunos casos incluso adquiriendo mutaciones adicionales). Finalmente, sólo el tiempo dirá si estas investigaciones acerca de la expresión génica representan a las fracciones de células definidas por tales clones, de manera de poder predecir los relapsos.

Fuente bibliográfica

Cancer: A gene-expression profile for leukaemia.

Gerrit J. Schuurhuis

Department of Hematology, VU University Medical Center, De Boelelaan 1117, 1081HV Amsterdam, the Netherlands.

doi:10.1038/nature20488


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