SAVALnet CL

Terapia génica y estimulación biológica

La infección que se produce después de la implantación de un marcapasos o un desfibrilador cardioversor representa un problema clínico importante y cada vez más frecuente, que afecta a aproximadamente el 1,4 al 2,5% de los pacientes con dispositivos implantados. El tratamiento incluye antibióticos, con o sin remoción del dispositivo y la inserción de un electrodo temporal conectado a una unidad de marcapasos externo para apoyar la frecuencia cardíaca. Recientemente, Yu-Feng Hu y colegas (Sci Transl Med 2014; 6:245ra94-245ra94) describen un enfoque en el que la terapia génica es utilizada en un modelo porcino para el bloqueo cardíaco; los autores insertaron un gen que codifica el factor de transcripción T-box 18 (TBX18) que transforma cardiomiocitos ventriculares en células marcapaso. Con este enfoque, se podría entregar un tratamiento alternativo para las infecciones relacionadas con los marcapasos.

Aunque TBX18 no es el primer factor de transcripción utilizado para la estimulación biológica, la investigación reporta por primera vez  el uso de un factor de transcripción, con un efecto notable, en corazones de grandes animales. Utilizando la ablación por radiofrecuencia, los investigadores indujeron un bloqueo cardíaco completo en 14 cerdos y luego implantaron marcapasos electrónicos VVI fijados en 50 latidos por minuto. Luego, inyectaron en el tabique posterior superior del ventrículo derecho de cada cerdo un vector con el gen que codifica TBX18 o un gen control, que codificaba la proteína fluorescente verde (GFP). Entonces, se realizó un mapeo electroanatómico tridimensional y luego un estudio de ritmos. Dos de los cerdos murieron durante el procedimiento de inyección. Durante un período de seguimiento de 14 días, los pulsos cardíacos generados en los 7 supervivientes destinatarios de TBX18 fueron significativamente más rápidos que los de los 5 sobrevivientes GFP. Los cardiomiocitos en el sitio de la inyección de los receptores TBX18 tenían características morfológicas tipo nodo sinusal. Por lo tanto, TBX18 confirió este fenotipo en miocitos ventriculares de los porcinos adultos, generando actividad de marcapasos ventricular sensible a la regulación autónoma durante la actividad diaria.

A pesar de los años de experimentación con diversos vectores virales y células madre para hacer llegar genes de canales iónicos al corazón, y con la inyección de marcapasos biológicos derivados de células madre embrionarias (figura 1), el informe del equipo de Hu es sólo el segundo intento en animales suficientemente grandes para describir un marcapasos biológico que induzca la frecuencia cardíaca y la función autónoma dentro del rango fisiológico. Un ensayo anterior describía la incorporación de dos canales de iones dentro de un vector adenoviral logrando frecuencias cardíacas fisiológicas y capacidad de respuesta autónoma.

Figura 1: enfoques de estimulación biológica

La terapia celular, la terapia génica y un enfoque híbrido se han utilizado para crear marcapasos biológicos. Las células madre embrionarias o las células madre pluripotentes inducidas construidas de fibroblastos o queratinocitos maduros también se han considerado para crear un marcapasos cardíacos. En la terapia híbrida, una célula madre mesenquimal humana con el gen marcapasos HCN2 (canal modulado por nucleótidos cíclicos y activado por hiperpolarización 2) se implanta en el miocardio para inducir la función de marcapasos. El factor de transcripción de genes de codificación TBX18 también se ha utilizado in situ para diseñar células de marcapasos a partir del miocardio. Las terapias génicas utilizan vectores virales u otros medios para sobre-expresar los canales iónicos de la familia de marcapasos HCN. La terapia celular, terapia génica y la terapia híbrida aumentan la frecuencia de los marcapasos. La función de marcapaso que se aproxima más estrechamente a lo ideal se produce en las dos terapias génicas resaltadas en azul.

Todo esto es bueno: los investigadores pudieron describir un enfoque innovador y resultados alentadores. Aun así, siguen existiendo dudas. Aunque ellos han demostrado que el marcapasos TBX18 genera una frecuencia cardíaca en el rango de los 70 segundos (en latidos por minuto), el vector adenoviral con GFP produce una tasa cercana a los 60s. Por otra parte, durante el período de estudio de 14 días, los cambios en el ritmo idioventricular en cerdos que recibieron TBX18 frente a los que recibieron GFP fueron similares, y las tasas de ambos grupos comenzaron a declinar el día 11. Tal vez el propio adenovirus tuvo un efecto sobre la frecuencia cardíaca, con los miocitos TBX18 teniendo un efecto aditivo. Algunos vectores adenovirales pueden causar inflamación, y un sitio de inflamación en el corazón puede inducir la iniciación del impulso.

El futuro de un marcapasos biológico transducido deTBX18 puede considerarse a la luz de la propuesta de utilizar cualquier enfoque biológico en pacientes con infecciones en los marcapasos o, de hecho, en el futuro del ritmo biológico. Si se ha establecido la seguridad y eficacia de este enfoque, será necesario identificar la mejor opción para cada paciente infectado. Existirían dos áreas de interés: el propio marcapasos adenoviral TBX18 y su inyección en una cámara infectada. Antes de la evaluación, y suponiendo que la inflamación no es un problema, un modelo en animales de gran tamaño que incluya un cable de marcapasos electrónico deliberadamente infectado podría ser necesario. Aquí, el efecto del nuevo procedimiento biológico (la inyección intramiocárdica de un vector viral) se comparó con uno normal (alambre intracardíaco temporal).

Es impresionante el continuo desarrollo y el éxito de la estimulación electrónica, pero la promesa de un complemento o alternativa biológica sigue siendo muy atractivo. La posibilidad de sustituir cables y fuentes de alimentación por una estructura biológica dentro del miocardio representa uno de estos enfoques, y por esta razón, el marcapasos TBX18 utilizado por Yu-Feng Hu y colaboradores representa una evidencia adicional a la base de conocimientos.