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07 Agosto 2017

Macrófagos protectores del corazón

Las funciones específicas de los macrófagos residentes del tejido cardíaco sobre los latidos del corazón aún son desconocidas. En un intento por descifrarlas, un reciente estudio muestra que los macrófagos cardíacos facilitan la conducción eléctrica a través del nodo atrioventricular distal, donde cardiomiocitos densamente intercalados con macrófagos se unen por medio de uniones tipo gap dependientes de la proteína conexina 43. Cuando se acoplan, los macrófagos cardíacos son capaces de sincronizar sus potenciales de membrana con los cardiomiocitos, ejerciendo una modulación de los latidos cardíacos. Tal regulación abre nuevas vías para poder modificar la conducción eléctrica de los miocitos para que a futuro se puedan diseñar terapias para combatir las arritmias.


Moduladores del ritmo

De todas las funciones corporales realizadas sin problemas y sin intervención consciente, la actividad de ritmo constante de nuestro corazón es una de las más críticas. El corazón en desarrollo es el órgano más temprano en funcionar en el embrión, generando contracciones rítmicas mientras se está formando, incluso antes de que haya sangre que bombear. El corazón de un adulto sano rara vez pierde un latido, y realiza contracciones cercanas a unos 3 billones de veces durante un período de vida normal.

Aunque el corazón está compuesto de múltiples tipos celulares, además de las células musculares, el mantener un latido constante es trabajo de cardiomiocitos especializados, los que aseguran la coordinación de las señales eléctricas a través de todo el cuerpo. El marcapasos del corazón, el nodo sinoatrial, genera impulsos eléctricos rítmicos que coordinan la contracción auricular y luego se extienden a través del nodo auriculoventricular para desencadenar la contracción ventricular. Por lo que las mutaciones que comprometen la función de los cardiomiocitos afectan invariablemente la conducción. Este punto de vista clásico de la conducción cardíaca ha sido refinado por la revelación de que todas las células en el corazón están eléctricamente acopladas, incluidos los fibroblastos que forman el soporte estromal para el corazón, y las células de la red vascular que alimentan al músculo cardíaco, presumiblemente para coordinar mejor la compleja acción de la pared cardiaca.

Un estudio reciente realizado por Hulsmans y colaboradores (Cell. 2017 Apr 20;169(3):510-522) involucró una población específica de células de soporte cardíacas - macrófagos abundantes que residen en el tejido del corazón - como actores clave para mantener un constante latido del corazón. Aunque los cambios en el tipo y número de macrófagos ha sido documentado en varias formas de enfermedades del corazón, se asumió que los macrófagos cardíacos desempeñan un papel canónico en la vigilancia inmune, protegiendo contra patógenos y manteniendo la integridad tisular. La historia actual comienza con una observación fortuita: los ratones sin un funcionamiento apropiado de sus macrófagos tienen latidos lentos, irregulares, lo que condujo a los autores a  mirar más detalladamente los clusters de esas células alrededor del nódulo auriculoventricular. Encontraron que - al igual que otras células no musculares en el corazón - los macrófagos están acoplados eléctricamente a los cardiomiocitos. Confirmaron in vitro que los macrófagos cardíacos cambian las propiedades eléctricas de cardiomiocitos acoplados y determinaron que la conexina 43, proteína de superficie celular (que permite el intercambio de iones entre células) es crítica para esta modulación.

Sin embargo aún quedaba por resolver si bajo condiciones in vivo los macrófagos que resien en el corazón modulan directamente las propiedades eléctricas de los cardiomiocitos. Para ello los autores realizaron una ablación genética del gen de conexina 43 en ratones y evidenciaron un retraso en la conducción eléctrica a través del nodo auriculoventricular, mientras que la depleción sistémica de macrófagos del animal bloqueó la conducción y causó arritmias. Luego los investigadores diseñaron ratones con macrófagos que expresan una versión modificada de un canal de cationes, el que puede ser "encendido" a través de la exposición a la luz, incrementando la permeabilidad iónica celular. Cuando se estimularon en corazones aislados, los macrófagos diseñados se despolarizaron, lo que resultó en una mejor conducción en el nódulo auriculoventricular. Estas observaciones muestran la forma en que el potencial de membrana de los macrófagos modula eléctricamente las células del músculo cardíaco.

Figura 1. El papel de los macrófagos y su ayudar para que el corazón siga el ritmo.

Hulsmans y sus colegas reportaron recientemente una serie de experimentos en ratones que involucran la modulación de la despolarización de los cardiomiocitos por macrófagos. Mostraron que la conexina 43, una molécula que forma uniones gap, conecta macrófagos a los miocitos (panel A) y que la ablación específica de macrófagos de conexina 43 resulta en un retraso auriculoventricular (AV) en la conducción y en el bloqueo progresivo de esta región (panel B). Es plausible que las conexiones de los macrófagos con otros tipos celulares, como fibroblastos y células epiteliales de los vasos sanguíneos, sirvan como enlace en la conducción cardíaca hacia otras funciones esenciales del corazón.

El papel cardioprotector de los macrófagos como podría extenderse más allá de la modulación de las propiedades electrofisiológicas de los cardiomiocitos acoplados (figura 1). La ubicación perivascular de macrófagos cardíacos los hace tener una localización única para interpretar señales sistémicas en la sangre. Esto facilitaría una rápida respuesta a las heridas. En otros tejidos, la interacción de los macrófagos con fibroblastos activados y la matriz que producen, es indispensable para la promoción de una remodelación constructiva de la respuesta tras una lesión. Su modulación de la conducción en fibroblastos cardíacos especializados eléctricamente acoplados puede servir para enlazar el ritmo cardíaco cambiante con requerimientos estructurales.

Es tentador pensar que dirigiéndose a la modulación de la conducción eléctrica de los macrófagos puede ser un medio eficaz por el cual combatir las arritmias que afectan a los mismos cardiomiocitos. En lo alto de la lista de los "próximos pasos" se encuentra determinar si la disfunción de los macrófagos resulta en un bloqueo atrioventricular en humanos, cuya causa a menudo es desconocida. Otro posible escenario es que los macrófagos contribuyan a las complicaciones arritmicas de la diabetes y de enfermedades infecciosas, en un contexto que favorece la aparición de respuestas inflamatorias que podrían interferir con el rol modulador de los impulsos eléctricos de los cardiomiocitos. Los cambios relacionados con la edad en las poblaciones de macrófagos podrían volver a los corazones de gente de edad avanzada más susceptibles a las arritmias o a otras patologías  cardiovasculares. Si los defectos en la función de los macrófagos son enlazados a estas condiciones clínicas, su reprogramación in situ con anticuerpos podría ser una forma viable de inmunoterapia para asegurar un constante latido del corazón en pacientes con arritmia.

Fuente bibliográfica

A Guardian of the Heartbeat

Nadia Rosenthal, Ph.D.

Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, and Imperial College London, London.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1705327


Ciencia y Medicina

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