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01 Febrero 2016

Linfocitos T: su crucial control para evitar la autoinmunidad

La prevención de respuestas autoinmunes se logra en parte gracias a los linfocitos T reguladores (Treg), encargados de mantener bajo control a células con función efectora, las que potencialmente pueden reconocer con alta afinidad antígenos propios, catalogándose de esta forma como autoreactivos. Sin embargo, el mecanismo que subyace a este proceso regulatorio aún no se conoce por completo. Recientes estudios postulan que la organización espacial de las células Treg y de sus contrapartes efectoras, contribuye a establecer la necesaria homeostásis inmunológica. Esto se consigue debido a que estas células forman pequeños clusters en los nódulos linfáticos, región rica en células dendríticas (DC) especializadas en exhibir antígenos endógenos y foráneos a los linfocitos. La presentación de estas moléculas, es mediada por el receptor de las células T (TCR, del inglés T-cell receptor) el cual al reconocer el antígeno permite el agrupamiento de estas células y su aproximación a las células autoreactivas. Mediante un proceso de comunicación celular impulsado por interleuquina 2 procedente de los mismos linfocitos efectores anómalos, se promueve la actividad supresora de las células Treg, de forma de detener la respuesta autoinmune. Estos nuevos hallazgos, permitirán generar aportes relevantes para la comprensión de los procesos regulatorios involucrados en los trastornos autoinmunitarios.


Células reguladoras especializadas

Las células T del sistema inmunológico producen proteínas receptoras que se unen específicamente a estructuras moleculares llamados antígenos. Cada célula T expresa un tipo de receptor, y la inmensa diversidad poblacional de tales células asegura que nuestro sistema inmunológico pueda detectar y responder de una manera altamente específica a casi cualquier patógeno que nos encontramos. Sin embargo, un problema fundamental de esta estrategia de detección, es que también genera células que contienen receptores autoreactivos, los que pueden desencadenar peligrosos ataques autoinmunes. Para mantener tales células T efectoras bajo control, se requieren de células T reguladoras especializadas. Pero exactamente cómo logran esta tarea aún no se comprende en su totalidad. En un reciente artículo, Zhiduo Liu y colegas, proporcionan información sobre cómo la organización espacial de estas células reguladoras y efectoras, ayuda a mantener la homeostasis inmunológica.

Durante muchos años, la sabiduría convencional sostuvo que las células T se desarrollan en el timo y se van equipando con receptores celulares (TCR) de especificidad impredecible, los que están sometidos a un proceso de selección negativa, en la que las células cuyos receptores reaccionan fuertemente con antígenos propios son eliminadas. Sin embargo, recientemente, se ha vuelto evidente que numerosas células T autorreactivas continuamente abandonan el timo y entran en los órganos linfoides secundarios, tales como el bazo y ganglios linfáticos, donde se inician las respuestas inmunológicas. Mantener tales células bajo control, se logra en parte gracias a los linfocitos T reguladores (Treg), que en su mayoría expresan el TCR, los que también se unen antígenos propios. Cuando las células Treg pierden su función,  se desarrollan enfermedades autoinmunes potencialmente letales tanto en ratones como en humanos.

¿Qué es lo que guía a las células Treg a centrar su actividades inmunoreguladoras sobre las células T efectoras autorreactivas en la vasta extensión de los órganos linfoides secundarios, donde están superados en un número de 10 a 1 por sus contrapartes no reguladoras? Liu y colegas, observaron en ratones sanos, que la mayoría de los linfocitos Treg se dispersan uniformemente en áreas de tejidos linfoides que son densamente pobladas por células T, sin embargo algunos pequeños grupos de células Treg forman clusters en la paracorteza superficial de ganglios linfáticos. Esta región tiene la mayor densidad de células dendríticas migratorias (DC, por sus siglas en inglés) - células que evalúan tejidos y ocupan tanto antígenos propios como foráneos antes de migrar a través del sistema linfático hacia el tejido de drenaje para posteriormente presentar estos antígenos a las células T.

La observación de que las células Treg agrupadas en clusters están en contacto preferencial con las DC migratorias, incluso en ausencia de antígenos extraños, sugiere que la agrupación está impulsada por el reconocimiento de antígenos propios (fig. 1). De hecho, los autores observaron que las células Treg perdían la capacidad para formar grupos cuando sus TCR eran eliminados. Dos estudios previos (Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Dec 1;112(48):14942-7 y Nat Immunol. 2014 Nov;15(11):1070-8) mostraron que se requiere de una señalización dependiende de TCR en las células Treg maduras para adquirir y mantener su plena actividad supresora, la que incluye una elevada expresión moléculas regulatorias, tales como CD73 y CTLA4. Curiosamente, las células Treg agrupadas, también expresan las mayores cantidades de estas moléculas, propiedad que se pierde tras la eliminación del TCR, indicando que la activación de su receptor no solo posiciona a las células Treg en grupos, sino también aumenta su actividad supresora.

Además de estos eventos dependientes de TCR, los investigadores también observaron que el factor de transcripción STAT5 se fosforila (indicando su activación) en la mayoría de las células Treg agrupadas. Esta fosforilación fue impulsada por una citoquina (proteína de señalización celular de secreción) llamada interleuquina 2 (IL-2), producida por células T efectoras, en el centro de los clusters los linfocitos reguladores. Adicionalmente, cuando trataron a ratones con un anticuerpo que inhibe la función de IL-2, se observó un aumento de la activación de células T efectoras autorreactivas, lo que indica una pérdida de la supresión de las células Treg. Este hallazgo sugiere también que la proliferación inicial impulsada por la activación de células T efectoras no requiere de la IL-2 que ellas mismas producen, como ha sido reportado previamente (J Immunol. 2009 Jul 1;183(1):332-9). En contraste, la citoquina activa principalmente un loop de feedback negativo involucrando a linfocitos Treg que responden a IL-2, siendo reclutados a los sitios de activación de células autorreactivas para detener estas peligrosas respuestas (fig. 1).

Figura 1. Control de linfocitos T reguladores sobre células T autorreactivas

Algunos tipos de células dendríticas (DC) del sistema inmunitario recogen muestras moleculares de los entornos de tejidos, y migran a nódulos linfáticos de drenaje. En este lugar, presentan sus muestras a las células T, los que expresan receptores de superficie únicos que reconocen estructuras moleculares específicos (antígenos). Algunos de estos receptores celulares se unen a antígenos propios. Si tal unión ocurre y la célula T se activa, puede sobrevenir una respuesta autoinmune. Sin embargo, una clase especializada de células T reguladoras (Treg), que también reconocen antígenos propios - se pueden activar para suprimir estas respuestas celulares efectoras. Liu y sus colegas, sugieren que las Treg y las células T efectoras autorreactivas encuentran sus antígenos específicos en las DC migratorias, lo que conduce a la activación y agrupación de las células Treg cerca de las células T efectoras productoras de la molécula de señalización celular IL-2. Esta citoquina luego promueve una mayor proliferación y/o función de células Treg, las que totalmente activadas, finalmente suprimen la activación de células T efectoras, posiblemente actuando directamente sobre este tipo celular o indirectamente mediante la supresión de la capacidad estimuladora las DC.

La investigación de Liu y colegas, sugiere que la activación de las células T efectoras autorreactivas, es un evento muy frecuente, que aparentemente lleva al borde de la enfermedad autoinmune, pero que el rápido reclutamiento de células Treg en nichos funcionales que contienen DC presentadoras de autoantígenos asegura que estas moléculas endógenas se puedan tolerar. De todas formas, se requiere de más estudios para determinar si la agrupación celular es esencial para la supresión o corresponde simplemente a un efecto secundario de la activación de células Treg mediada por los TCR.

El mecanismo exacto por el cual se forman los clusters de células Treg, también sigue siendo poco claro. La explicación más sencilla es que surjen cuando las células reguladoras estabilizan sus interacciones con aquellas DC activadas, ya sea a través de interacciones anteriores con células autorreactivas efectoras o por otros medios (que podrían haber desencadenado la respuesta autoreactiva en primer lugar). Otra posibilidad, no mutuamente exclusiva, es que la señalización de los TCR en las células Treg, las vuelve sensibles a moléculas quimioatrayentes producidas por las DC activadas, algo similar a la organización espacial que permite a una clase de células T efectoras (células T CD4 +) brindar "ayuda" a otras (células T CD8 +). Estas consideraciones, también plantean la interrogante relacionada a si la agrupación de linfocitos Treg y células T autorreactivas responden a antígenos propios relacionados, y si pueden encontrarse diferentes células dendríticas o deben interactuar con la misma DC.

También será interesante explorar los destinos de las células T efectoras autoreactiveas una vez que están bajo control, y además investigar si esta interacción entre las células Treg y efectoras es aplicable sólo en los tejidos linfoides, o también en sitios efectores de la respuesta inmunológica, donde la función regulatoria requiere un reencuentro antigénico específico de ambos tipos celulares. Además, ¿cómo puede la barrera impuesta a la activación de células T descrita en este estudio superar esto para llevar a cabo respuestas apropiadas contra patógenos, o suprimirse donde ocurre la autoinmunidad?

Por último, es pertinente señalar el gran potencial de la técnica de imagen de tejido integrado, utilizada en este estudio, que los autores han llamado histocitometría. En contraste con otros métodos de análisis de células individuales, esta implementación logró registrar la posición de múltiples tipos de células en tejidos intactos, junto con información cuantitativa acerca de sus estados de activación y patrones de expresión génica. Como muestra este estudio, esto puede revelar poblaciones funcionales menores que participan en las redes celulares locales, lo que probablemente podría pasarse por alto en cualquier tipo de análisis global. Las definiciones moleculares de los subconjuntos celulares inmunológicos, así como la información detallada sobre sus contextos microambientales, prometen finalmente generar un entendimiento verdadero a nivel global acerca del sistema inmunológico.

 

Fuente bibliográfica

Immunology: In the right place at the right time

Esteban Carrizosa and Thorsten R. Mempel.

Harvard Medical School and the Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 02114, USA.

doi:10.1038/nature16312

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