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29 Septiembre 2014

Inmunoterapia, cáncer y enfermedades infecciosas

Las nuevas tecnologías de diagnóstico, además de constatar que ciertos organismos pueden producir una enfermedad crónica lentamente progresiva con un amplio espectro de manifestaciones clínicas y resultados patológicos, han dado como resultado el descubrimiento de nuevos conceptos y agentes infecciosos. La demostración que la infección está determinada por el fondo genético del paciente y la composición genética del patógeno indica que un número de enfermedades crónicas de etiología desconocida pueden ser causadas por uno o más agentes infecciosos.

Durante los últimos 6 años, se ha podido documentar una buena cantidad de microorganismos que causan o contribuyen a las condiciones neoplásicas en seres humanos. El rol de asociación y causalidad de éstos en las enfermedades inflamatorias crónicas y el cáncer tiene importantes implicaciones para la salud pública, el tratamiento y la prevención. 


Infecciones y cáncer

Las enfermedades infecciosas y el cáncer tienen múltiples similitudes. Los organismos infecciosos y las células cancerosas expresan muchas proteínas que son reconocibles por las células T del huésped, y ambas situaciones provocan inflamación por el efecto de las células T. Un aspecto esencial de la homeostasis de estas células es que sus respuestas deben disminuir con el tiempo para evitar la toxicidad por su proliferación excesiva y liberación de citoquinas. Desafortunadamente, esto puede conducir a la pérdida de una apropiada respuesta, especialmente en infecciones crónicas y el cáncer avanzado.

Los científicos han identificado muchos de los mecanismos normales en el cáncer y las infecciones que limitan normalmente la respuesta celular. Estos hallazgos han permitido desarrollar agentes que puedan superar los mecanismos que desencadenan o amplifican las respuestas de las células T en condiciones de supresión inmune adaptativa. Estos principios están diseñados para aliviar o revertir el "agotamiento de células T" provocado por moléculas inhibidoras (por ejemplo, la molécula de la muerte celular programada 1 [PD-1] y la del ligando de muerte celular programada 1 [PD-L1]), por un aumento del número de células supresoras derivadas de mieloide y células T reguladoras, por la disminución de la expresión de HLA-DR debido a las células presentadoras de antígeno y el cambio de macrófagos M1 (asesinos) a macrófagos M2, que amortiguan el sistema inmunológico mediante la secreción de citocinas antiinflamatorias, como la interleucina-10 (figura 1). Se están desarrollando muchos agentes que amplíen la respuesta celular T en el cáncer. De forma similar, los agentes que bloquean las proteínas inmunosupresoras o citocinas que inhiben las respuestas de células T (por ejemplo, anticuerpos que contrarrestan la interleucina-10 y la transformación del factor de crecimiento β) también están siendo desarrollados como potenciales fármacos para el tratamiento del cáncer. Varios de éstos probablemente también sean eficaces en las enfermedades infecciosas crónicas.

¿Por qué el cáncer y muchas afecciones infecciosas inducen respuestas inmunológicas similares? La activación inmune persistente y la inflamación juegan un rol clave. La estimulación antigénica crónica causada por el patrón molecular asociado al daño (DAMP) y el patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) se produce en el cáncer y en los trastornos infecciosos, respectivamente. DAMP y PAMP se unen a los receptores tipo Toll (TLR) y a los tipo NOD (NLR), que a diferencia de la mayoría, son capaces de responder a una variedad de ligandos. La unión de los TLR y NLR activa las vías de señalización en común que regulan la inmunidad. DAMP y PAMP median y amplifican la inflamación, liberando citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias similares, aumentan los niveles de oxígeno reactivo y especies de nitrógeno, generando pérdida de tejido y el aumento de apoptosis. La totalidad de estos procesos tiene efectos perjudiciales sobre la inmunidad protectora y antitumoral.

Figura 1: fenotipos inmunes de cáncer e infección prolongada

Los tumores y patógenos activan las células T, lo que conduce finalmente a su agotamiento. La liberación crónica del patrón molecular asociado al daño (DAMP) y el patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) se produce en el cáncer y en los trastornos infecciosos, respectivamente, activando las vías en común de señalización mediadas por los receptores tipo Toll (TLR) y tipo NOD (NLR), que regulan la inmunidad. La inflamación prolongada es causada por especies de oxígeno reactivas de nitrógeno. Las células tumorales o inmunes son fagocitadas por las células fagocíticas, que posteriormente liberan citoquinas inmunosupresoras. Colectivamente, estos procesos conducen a un entorno inmunosupresor con células T "agotadas" que expresan moléculas inhibidoras, aumentando las células T reguladoras y células supresoras de origen mieloide, y el cambio de células Th1 a Th2, y de macrófagos M1 a M2. Las unidades tumorales, las células vasculares endoteliales, células supresoras de origen mieloide y las células parenquimatosas infectadas, expresan PD-L1, que se asocia al receptor inhibidor, PD-1, para inducir la supresión de células T y de las células asesinas naturales, evitando de ese modo la destrucción de tumores o patógenos. Las flechas rojas representan la secreción de moléculas con función inhibidora. PMN denota los leucocitos polimorfonucleares y el factor de crecimiento transformante tipo beta.

Al considerar nuevos enfoques experimentales, el principal desafío es cómo aumentar la inmunidad del huésped sin causar efectos adversos potenciales asociados a un sistema inmunológico sobre-reactivo. Los trastornos autoinmunes más graves se desarrollan en algunos pacientes con cáncer que han sido tratados con inhibidores del punto de control inmunitario PD-1 y el antígeno-4 asociado a linfocito T citotóxico. Del mismo modo, aumentar la inmunidad en pacientes con sepsis podría empeorar la inflamación y la lesión de órganos que no han entrado en fase inmunosupresora. Por lo tanto, es esencial la identificación de los mejores candidatos para el momento de la inmunoterapia en pacientes con cáncer o infección severa persistente.

En dos estudios recientes, se han hecho posibles avances al identificar poblaciones de pacientes apropiadas. Utilizando un modelo de infección viral crónica en ratones, Alison Crawford y colaboradores (Immunity 2014; 40:289-302) pudieron analizar células efectoras inmunes a nivel del transcriptoma. Se identificaron los patrones de expresión de genes que implicaban receptores inhibitorios y los factores de transcripción presentes en las células disfuncionales T CD8+ y CD4+. Estos resultados proporcionan la base para el desarrollo de un método basado en el ácido nucleico que identifique y seleccione los defectos inmunológicos específicos en cada paciente. 

Otro método para medir la inmunidad del huésped es la utilización del paciente como un "tubo de ensayo". La mayoría de las personas sanas albergan numerosos virus latentes (por ejemplo, citomegalovirus, virus herpes simple tipo 1 y virus de Epstein-Barr), que se pueden reactivar, replicar y entrar en circulación durante alteraciones de la inmunidad. Iwijn De Vlaminck y co-investigadores (Cell 2013; 155:1178-87) realizaron una secuenciación serial de viroma en pacientes sometidos a trasplante de órganos. Los resultados mostraron una correlación entre la carga viral total y la intensidad y la dosis de los medicamentos utilizados para suprimir la inmunidad y prevenir el rechazo del órgano. También observaron una relación entre los tipos de virus que se han detectado y la intensidad y dosificación de los medicamentos. La disminución gradual de fármacos inmunosupresores dio lugar a cambios en virus específicos y una reducción en la carga viral. En caso de repetirse, las pruebas que cuantifique el viroma humano pueden ser útiles en la predicción de la inmunocompetencia en pacientes hospitalizados.

La revolución de la inmunoterapia está en marcha en la oncología, y comienza a afectar el tratamiento experimental de enfermedades infecciosas. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se evalúa en ensayos clínicos en pacientes con cáncer y sepsis. Los fármacos anti-PD-1 y anti-PD-L1 han sido eficaces en varias investigaciones para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de células renales, y se están probando en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. La interleucina-7, uno de los inmunomoduladores más prometedores y ampliamente activos, fue eficaz en los primeros ensayos en pacientes pediátricos con sarcoma, donde revertió la patología intestinal por infección VIH o la leucoencefalopatía multifocal progresiva inducida por el virus JC. 

¿Y ahora qué? Se podría considerar una prueba experimental de estos enfoques para el tratamiento de la sepsis. En un plano más general, se requiere mayor colaboración entre oncólogos, especialistas en enfermedades infecciosas, inmunólogos y las compañías farmacéuticas en el desarrollo de pruebas clínicamente relevantes que puedan identificar los defectos específicos del paciente en la inmunidad innata o adaptativa. La colaboración recientemente anunciada y sin precedentes entre las cuatro principales compañías farmacéuticas en el desarrollo de medicamentos para la inmunoterapia de combinación en el cáncer subraya la importancia percibida de la inmunoterapia y el reconocimiento que el trabajo en equipo es fundamental para el éxito. Pruebas rápidas del sistema inmunológico de un paciente podrían permitir a los médicos guiar la inmunoterapia y el seguimiento de su eficacia. La detección de mecanismos de inmunosupresión basada en ácidos nucleicos y de virus latentes reactivados podría identificar los candidatos para la inmunoterapia y permitir la supervisión terapéutica. La coordinación de los ensayos clínicos con el intercambio de datos y muestras de los pacientes aceleraría el desarrollo farmacológico. Un cambio en los resultados clínicos - en el cáncer y las enfermedades infecciosas - se producirá con mayor rapidez si los investigadores en estas especialidades trabajaran juntos.

Fuente bibliográfica

Parallels between Cancer and Infectious Disease

Richard S. Hotchkiss, M.D., and Lyle L. Moldawer, Ph.D.

Departments of Anesthesiology, Medicine, and Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis (R.S.H.); and the Department of Surgery, University of Florida College of Medicine, Gainesville (L.L.M.).

DOI: 10.1056/NEJMcibr1404664

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