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Ondas Gamma

Una característica intrigante del cerebro es su capacidad de generar oscilaciones eléctricas mediante la actividad sincronizada de redes neuronales. Las frecuencias de tales ritmos cerebrales pueden abarcar varios órdenes de magnitud: desde oscilaciones lentas en el rango delta (0,5 - 3 Hz) hasta el gamma (30 - 90 Hz), además de las ultra rápidas (90 - 200 Hz). Se ha postula que estos ritmos se vinculan con procesos como la atención, la percepción sensorial, aprendizaje y memoria. Además, la interrupción de las oscilaciones gamma se ha observado en varias enfermedades neurológicas, incluyendo traumas cerebrales, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. En un reciente estudio (Nature. 2016 Dec 7;540(7632):230-235) Hannah F. Iaccarino y colaboradores presentan pruebas en ratones, que la interrupción de las ondas gamma podría contribuir a la acumulación de la proteína β-amiloide en el cerebro, una característica del alzhéimer.

Los cerebros de las personas con Alzheimer muestran un funcionamiento eléctrico no sincronizado y una pérdida de actividad oscilatoria, particularmente de la frecuencia gamma. Ratones portadores de mutaciones genéticas causantes de alzhéimer en humanos también exhiben una actividad eléctrica alterada, y la restauración de las ondas gamma a condiciones normales ha demostrado reducir los déficit de memoria. Sin embargo, aún se desconoce si estos cambios en la actividad neuronal tienen un papel causal en los cambios biológicos subyacentes a la progresión de la enfermedad o representan fenómenos secundarios.

Iaccarino y sus colegas exploraron los efectos de la actividad gamma sobre la acumulación de proteínas β-amiloides (Aβ) en un modelo de ratón (5XFAD) para el estudio del alzhéimer. Los autores mostraron que estos ratones exhiben una baja actividad gamma, similar a otros modelos de la enfermedad. Para restaurar esta actividad, los ratones fueron diseñados genéticamente de forma que expresaran canalrodopsina, un canal iónico activado por luz, en un tipo celular denominado interneuronas. Estas células expresan a su vez parvalbúmina, son de rápido crecimiento y están involucradas en la generación de oscilaciones gamma. La activación de canalrodopsina utilizando una fuente de luz de fibra óptica implantada en el hipocampo de los animales, indujo disparos neuronales sincronizados y oscilaciones gamma. Notablemente, esto llevó a una importante reducción en la acumulación de los depósitos de Aβ asociados a la enfermedad.

¿Cómo podría el aumento de ondas gamma tener un efecto tan importante? La primera pista vino cuando Iaccarino y sus colegas analizaron transcritos de ARN en el hipocampo de ratones 5XFAD y encontraron que la estimulación gamma aumentó la expresión de muchos genes involucrados en la función de células inmunitarias de la microglia. Algunos de los genes afectados se asociaron con la fagocitosis. Además, la estimulación gamma causó que la microglia adopte una forma "activada" e indujo un aumento de los niveles intracelulares de Aβ, consistente con la fagocitosis de las Aβ (Fig. 1). Experimentos bioquímicos sugirieron que la estimulación gamma también alteró el procesamiento de proteína precursora amiloide, lo que indica una reducción de la generación de las Aβ. Por lo tanto, la estimulación gamma podría tener un efecto bimodal, disminuyendo tanto la generación de Aβ y aumentando su eliminación por la microglia.

Figura 1: Las oscilaciones gamma estimulan la depuración de los depósitos de proteína β-amiloide (Aβ).

La agregación anormal de esta proteína en el cerebro se asocia con la enfermedad de Alzheimer. Los agregados Aβ se pueden acumular y causar neurodegeneración, en parte, debido a que las células de la microglia no pueden eliminar estas proteínas de forma efectiva. Además, los patrones sincronizados de actividad eléctrica en el cerebro conocidos como oscilaciones gamma se interrumpen en el alzhéimer. Investigaciones recientes han reestablecido las oscilaciones gamma en un modelo de ratones para el estudio de la patología. Tal estimulación conduce al reclutamiento de la microglia a sitios de deposición de Aβ. La microglia adopta una forma activada y, en consecuencia, engulle y degrada los depósitos beta.

Los autores exploraron entonces una técnica no invasiva para estimular la producción natural de oscilaciones gamma. Un estudio anterior mostró que la estimulación visual utilizando luz parpadeante en frecuencias específicas indujo oscilaciones gamma en la corteza visual del cerebro. En una elegante serie de experimentos, los autores encontraron que exponiendo ratones 5XFAD a un parpadeo de 40 Hz de luz por solo 1 hora, se lograba un aumento de oscilaciones gamma y niveles marcadamente reducidos de Aβ durante 12 a 24 horas. Repitiendo el tratamiento durante 7 días, se redujo la carga de depósitos de Aβ dañinos (placas) en la corteza visual en aproximadamente un 60%, sugiriendo un efecto a largo plazo. No se observó ningún efecto sobre los niveles de Aβ después de la exposición a otras frecuencias o a una frecuencia aleatoria de luz parpadeante. Por lo tanto, la deposición de Aβ es altamente sensible a patrones específicos de activación neural. Curiosamente, el tratamiento también redujo la acumulación de proteínas tau en un modelo de ratón de demencia frontotemporal, lo que sugiere que la actividad gamma podría tener amplios efectos sobre la homeostasis proteica cerebral.

La observación de que la microglia despeja las Aβ en respuesta a patrones específicos de actividad neural plantea varias preguntas relacionadas a los factores atractantes de la microglía que se secretan en respuesta al disparo neural. Otra de las interrogantes es si estos factores pueden ser utilizados como agentes terapéuticos. Recientes estudios sugieren que la microglia media una poda sináptica, que ocurre como parte del desarrollo del cerebro y que podría volverse disfuncional en casos de Alzheimer. El proceso podría implicar fagocitosis y rotación de componentes estructurales sinápticos, función que podría ser adoptada para la eliminación de Aβ y otros agregados proteicos.

El tratamiento de trastornos neurodegenerativos por la modulación no invasiva de las redes neuronales es una perspectiva intrigante. El presente estudio utilizó luz para estimular las oscilaciones gamma en la corteza visual, que es relativamente poco afectada por la enfermedad de Alzheimer. Será importante determinar si otros enfoques pueden estimular las oscilaciones gamma más globalmente, en regiones cerebrales que están afectadas en el alzhéimer y en otros trastornos. Por ejemplo, las intervenciones como la meditación han mostrado aumentar las oscilaciones gamma. La estimulación eléctrica de regiones cerebrales profundas posiblemente podría adaptarse a la estimulación de ondas gamma en zonas específicas. Finalmente, estos son sólo dos de los muchos potenciales enfoques terapéuticos que puedan surgir de una mayor comprensión del papel de las redes neurales en los trastornos neurodegenerativos.