SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/el-medicamento-preferido-para-la-diabetes-tipo-2.html
22 Diciembre 2014

El medicamento preferido para la diabetes tipo 2

El manejo de la diabetes tipo 2 requiere un tratamiento agresivo para lograr objetivos relacionados con factores de riesgo cardiovasculares y de glucemia. En esta configuración, la metformina, un agente de primera línea, destaca no sólo por sus propiedades hipoglicemiantes, sino también por sus efectos más allá del control glucémico, como las mejoras en la disfunción endotelial, hemostasia y estrés oxidativo, en la resistencia a la insulina, el perfil lipídico, y la redistribución de la grasa. Estas características contribuyen a la disminución de los resultados cardiovasculares adversos, que de otro modo no podrían ser atribuidos a meros efectos antihiperglucémicos del medicamento. Recientemente, se ha avanzado con otras clases de agentes antidiabéticos orales, introduciendo la necesidad de evaluar el papel de la metformina como tratamiento inicial o combinarla con estos medicamentos más nuevos. Además, hay evidencia creciente que apoya su papel anti-proliferativo en el cáncer y, posiblemente, con efecto neuroprotector.

El escaso riesgo de hipoglucemia en la monoterapia y de interacciones farmacológicas de importancia clínica le concede un alto perfil de seguridad. Su tolerabilidad puede ser mejorada mediante un ajuste de dosis apropiada, comenzando con concentraciones bajas, por lo que los efectos secundarios se pueden minimizar, o por el cambio a una forma de liberación prolongada. Así y todo, existe la necesidad constante de revisar el papel de la metformina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 y describir los beneficios adicionales más allá de su efecto glucémico.


El objetivo principal de la metformina

En el firmamento lleno de agentes antihiperglucémicos, la metformina es la estrella más brillante. Sus características la trasforman en la primera línea de tratamiento farmacológico para la diabetes tipo 2, prácticamente en la totalidad de las directrices y recomendaciones, su eficacia y tolerabilidad están bien probadas, y es segura y económica. En Europa, se utiliza desde finales de 1950 y en América del Norte, desde hace dos décadas, siendo el principio antidiabético más ampliamente utilizado, solo o en combinación con otros agentes hipoglicemiantes. A diferencia de las sulfonilureas y la insulina, ésta no se asocia con aumentos de peso o hipoglucemia; es muy amigable para los pacientes.

Pero su modo de acción ha sido muy difícil de precisar. En animales y seres humanos, se absorbe a través del intestino delgado superior, se concentra en los enterocitos y hepatocitos, circula esencialmente libre, y se elimina, sin cambios, por los riñones. A nivel de todo el organismo, no afecta la sensibilidad a la insulina en el músculo o tejido adiposo pero reduce consistentemente la producción endógena de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis. Los mecanismos propuestos de acción retardada han incluido la absorción intestinal de la glucosa, el aumento de liberación de péptido similar al glucagón 1, mayor producción de lactato por los enterocitos, y la activación de la proteína quinasa activada por AMP en hepatocitos, así como la inhibición de la señalización de glucagón, de enzimas glucolíticas, de la transcripción de enzimas gluconeogénicas, o del complejo I mitocondrial (que se compone de NADH y una reductasa) (figura 1). Esta cantidad de información ha surgido de muchos estudios realizados con el uso de una variedad de técnicas, tiempo y diferentes concentraciones de metformina.

En una serie de experimentos exhaustivos, Anila K. Madiraju y colegas (Nature 2014; 510:542-6) utilizaron infusiones intravenosas de metformina en ratas para demostrar que las concentraciones dentro del rango terapéutico reducen de forma aguda los niveles de glucosa, su producción endógena en plasma y los niveles plasmáticos de glucosa, aumentando las concentraciones de lactato y glicerol, sin cambiar la expresión génica de la gluconeogénesis hepática o la carga de energía celular. Además, los resultados demuestran convincentemente que la metformina inhibe selectivamente la isoforma mitocondrial de la glicerofosfato deshidrogenasa, una enzima que cataliza la conversión de glicerofosfato a dihidroxiacetona fosfato (DHAP), transfiriendo de ese modo un par de electrones a la cadena de transporte de electrones (fig. 1). El resultado es una reducción de DHAP citosólico y un aumento de la relación NADH-NAD citosólico, que restringe la conversión de lactato a piruvato; por lo tanto, el uso de glicerol y lactato como precursores gluconeogénicos cae, y los niveles de glicerol y lactato se acumulan en el plasma. La dosificación de metformina a largo plazo reproduce estos cambios recíprocos en el estado redox, reduciéndose en la mitocondria y aumentando en el citoplasma.

Figura 1: modelo de cómo la metformina suprime la gluconeogénesis hepática

El presente estudio sugiere que el medicamento suprime la gluconeogénesis mediante la inhibición de una isoforma mitocondrialmente específica de glicerofosfato deshidrogenasa (MgPd). Esto, a su vez, desacelera el transporte del glicerofosfato (denominado también glicerol-3-fosfato [G3P]). Como resultado, aumentan las relaciones de G3P a DHAP, NADH a NAD, y de lactato a piruvato en el citoplasma. La gluconeogénesis disminuye, y por consiguiente la secreción de glucosa por el hepatocito, y se libera en exceso glicerol y lactato. El término CGPD indica la isoforma citoplásmica de glicerofosfato deshidrogenasa y lactato deshidrogenasa LDH.

¿Significa que la búsqueda ha terminado? Seguramente, no sólo por la evidencia de apoyo que ha incluido experimentos importantes, sino que también porque el mecanismo molecular propuesto es primario, simple, y elegante, así como auxiliarmente compatible (por ejemplo, la liberación del péptido similar al glucagón 1) o secundario (por ejemplo, la reducción de la toxicidad de la glucosa).

La metformina se encuentra entre los mejores medicamentos - como estatinas y, más recientemente, los inhibidores del transportador de sodio-glucosa tipo 2 (por ejemplo, dapagliflozina) - que inhiben una sola enzima o transportador clave en una vía. Los agentes que tienen algún impacto sobre los principales interruptores moleculares (por ejemplo, tiazolidinedionas) abren la puerta a efectos secundarios imprevistos, pudiendo limitar su uso clínico.

¿Entonces, esto cambia el paisaje clínico? Probablemente no en el corto plazo, pero hay aspectos del tratamiento con metformina que podrían beneficiarse con una mejor comprensión de su modo de acción. ¿Sus efectos secundarios gastrointestinales están vinculados con su objetivo en los enterocitos? Sus efectos sobre los lípidos sanguíneos (una ligera reducción en el colesterol LDL) y en la acumulación de grasa en el hígado, ¿se encuentran en consonancia con la cambios moleculares detectados en el hígado? ¿Existen efectos reproducibles e independientes de la metformina sobre la función de las células beta en pacientes con diabetes? Si es capaz de bloquear una enzima, ¿por qué algunos pacientes no tienen una respuesta a pesar de tener pocos o ningún efecto secundario? ¿Por qué en algunos pacientes fracasa el tratamiento secundario (a una tasa estimada de aproximadamente 15% por año)? ¿Esto refleja la progresión de la enfermedad - como muchos creen - o una taquifilaxia? En este último caso, ¿se puede restaurar la respuesta con el tratamiento intermitente con insulina? ¿Por qué ha sido tan difícil desarrollar agentes parecidos a la metformina?

Es probable que surjan nuevas investigaciones clínicas respecto a este antiguo medicamento. En la clínica, los médicos pueden responder la pregunta que los pacientes plantean constantemente: "Doctor, ¿cómo se supone que esta píldora pueda ayudarme?" "Señor, bloquea una enzima impidiendo que el hígado ponga demasiada cantidad de azúcar en su sangre".|

Fuente bibliográfica

The Target of Metformin in Type 2 Diabetes

Ele Ferrannini, M.D.

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1409796

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

1° Congreso Latinoamericano de Medicina de Emergencias

24 Abril 2024

El espíritu del evento es aunar fuerzas y sumar voluntades en la práctica diaria de nuestra especialidad, compartiendo las experiencias...

Destacado Artículos Destacados

Uso efectivo de un péptido terapéutico para la psoriasis

26 Febrero 2024

La administración oral de JNJ-77242113, antagonista del receptor de IL-23, exhibe una alta eficiencia en el tratamiento de pacientes con...

Síntomas depresivos tras la diabetes tipo 2

15 Febrero 2024

La probabilidad de presentar alteraciones graves del estado de ánimo podría incrementarse en adultos mayores con la enfermedad crónica...

Destacado Progresos Médicos

Implicaciones secundarias de la terapia CAR-T

04 Marzo 2024

Este tipo de inmunoterapia ha sido eficaz en el tratamiento de varios cánceres hematológicos, sin embargo,...

Optimización de la terapia estándar para el mieloma múltiple

19 Febrero 2024

Los avances en los tratamientos contra este tipo de cáncer de la sangre muestran resultados clínicos prometedores con el uso del anticu...