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26 Diciembre 2016

Diversidad química contra la malaria

Los fármacos antimaláricos se han derivado principalmente de dos fuentes productos naturales y compuestos similares a fármacos sintéticos. En una reciente investigación se analizó si agentes antipalúdicos con nuevos mecanismos de acción podrían ser descubiertos usando una colección diversa de compuestos sintéticos que tienen rasgos tridimensionales similares a productos naturales. Se identificaron compuestos con modos de acción previamente descritos y no descritos, incluyendo una serie de azetidinas bicíclicas que inhiben un nuevo objetivo antimalárico, la fenilalanil-ARNt sintetasa. Estas moléculas son curativas en ratones con una baja y única dosis, y muestran actividad contra todas las etapas del ciclo replicativo del parásito en múltiples modelos in vivo. Estos hallazgos identifican azetidinas bicíclicas con el potencial de curar y prevenir la transmisión de la enfermedad, así como de proteger a poblaciones en riesgo mediante la administración de una única dosis oral, lo que remarca la importancia de la síntesis orientada a la diversidad en la revelación de objetivos terapéuticos prometedores.


Azetidinas bicíclicas

Eliminar la malaria salvaría más de 400.000 vidas al año, principalmente las de niños pequeños en países subsaharianos de África, y evitaría 200 millones de casos que se presentan cada año. Para lograrlo se requerirán medicamentos capaces de eliminar las tres etapas infectivas del parásito Plasmodium. En un reciente estudio, Nobutaka Kato y sus colegas (Nature. 2016 Oct 20;538(7625):344-349) reportaron que determinados compuestos, conocidos como azetidinas bicíclicas despliegan precisamente dicha actividad multietapa.

El trabajo de Kato y sus colegas llega en un momento preciso. Los tratamientos contra el paludismo se asientan en la combinación de terapias basadas en artemisinina (ACT, por sus siglas en inglés) las que incorporan un compuesto a base de artemisinina con un segundo medicamento antipalúdico. La rápida eficacia y la implementación global de las ACT, con un mayor control de los vectores han reducido a la mitad las tasas de mortalidad en los últimos 15 años. Sin embargo, ha surgido resistencia a la artemisinina y actualmente está extendida en el sudeste de Asia. Esto coloca a los medicamentos asociados bajo una creciente presión de selección evolutiva para el desarrollo de la resistencia. En Camboya, la ACT de dihidroartemisinina y piperaquina está fallando a tasas aceleradas debido a la resistencia a ambos compuestos (Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4719-26). Precedentes históricos sugieren que la resistencia a los agentes de la ACT de primera línea podría tener lugar próximamente en África. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar más medicamentos.

La primera etapa de la infección por Plasmodium en humanos es una infección asintomática del hígado. La segunda etapa se produce cuando los parásitos asexuales causan enfermedades al infectar los glóbulos rojos. Finalmente, en la tercera etapa, los parásitos forman gametocitos en estadíos sexuales en glóbulos rojos, que, una vez maduros, pueden ser transformarse en mosquitos Anopheles (figura 1). Para identificar potenciales inhibidores de estas etapas, Kato y sus colegas realizaron un cribado de alto rendimiento utilizando cultivos in vitro de parásitos en la fase asexual sanguínea de Plasmodium falciparum, el más letal de los parásitos humanos de la malaria.

Los autores probaron una librería de aproximadamente 100.000 compuestos para buscar inhibidores del crecimiento del parásito. Estos compuestos se produjeron usando una técnica conocida como "síntesis orientada a la diversidad", en la que estructuras químicas se construyen y acoplan para generan moléculas en un proceso inspirado en la diversidad y complejidad estructural de los compuestos que se producen naturalmente. Posteriormente, probaron sus compuestos inhibidores contra parásitos de la fase sanguínea asexual, a partir de un panel de cepas de parásitos resistentes a los agentes antimaláricos conocidos y se extendieron los ensayos al hígado y a gametocitos.

Las análisis permitieron identificar varias series de "éxitos" que actuaron sobre proteínas de P. falciparum como ATP4, PI4K y DHODH así como también sobre azetidinas bicíclicas con nuevos potenciales mecanismos de acción. 

Seleccionando la resistencia parasitaria a fármacos bajo condiciones de cultivo, y aplicando análisis de secuencias de genoma completo para identificar cambios genéticos, Kato y sus colegas obtuvieron evidencia de que las azetidinas bicíclicas se dirigen a una enzima denominada citosólica de P. falciparum denominada fenilalanil - ARNt sintetasa(Pf PheRS). Este hallazgo se confirmó mediante ensayos bioquímicos que demuestran inhibición de la enzima con agentes químicos. La enzima PheRS actúa sobre moléculas de ARN de transferencia, impidiendo la entrega del aminoácido fenilalanina a las cadenas proteicas nacientes durante la traducción del ARNm. Las enzimas aminoacil ARNt sintetasas han emergido recientemente como un blanco prometedor para las terapias anti malaria.

En el estudio, se evaluó la azetidina bicíclica BRD7929 en modelos de ratón de infección por malaria utilizando P. falciparum o el parásito de roedores, Plasmodium berghei. Los autores encontraron que una sola dosis baja de BRD7929 fue suficiente para eliminar las infecciones en los estadios hepáticos o asexuales de la sangre, logrando una curación completa. La actividad de bloqueo de la transmisión en la fase de gametocitos también se observó a concentraciones de fármaco que alcanzaron las curas de infecciones durante la fase asexuadas sanguínea.Si se pudiera lograr una eficacia similar en el tratamiento de infecciones humanas, cambiaría el panorama terapéutico y el control de la enfermedad mediante una poderosa herramienta para la eliminación de la malaria.

Figura 1: un compuesto que se dirige a todas las etapas del parásito durante la malaria. 

La malaria es causada por la infección con Plasmodium, parásitos que progresan a través de tres etapas principales en su hospedero. El primer escenario es una infección hepática asintomática. Luego los parásitos infectan los glóbulos rojos en la etapa asexuada causante de la enfermedad. Los parásitos también pueden formar gametocitos dentro de los glóbulos rojos, que pueden ser incorporados desde el torrente sanguíneo por mosquitos vectores que transmitirán la enfermedad más adelante. El tratamiento actual contra la malaria, basado en artemisinina, se dirige a estadios sanguíneos asexuales y a gametocitos inmaduros. Al analizar una biblioteca química en búsqueda de compuestos activos contra diferentes etapas del ciclo de vida del parásito Plasmodium, Nobutaka Kato y sus colegas identificaron el compuesto BRD7929, el que al ser probado contra el parásito humano Plasmodium falciparum o el patógeno de roedores Plasmodium berghei en modelos de ratón, proporcionó una cura con una sola dosis, fue capaz de prevenir la malaria y de bloquear la transmisión del parásito. Me, grupo metilo.

BRD7929 mostró buena biodisponibilidad oral y otras propiedades farmacológicas prometedoras como una larga vida media - aproximadamente 32 horas en ratones. Sin embargo, sigue siendo posible que este compuesto pueda encontrar contratiempos durante su implementación en futuris ensayos preclínicos. Otros asuntos son los toxicológicos o problemas en la selectividad del fármaco para la enzima del parásito sobre su homóloga humana.

Dada la constante preocupación de la resistencia a fármacos antimaláricos los autores evaluaron su compuesto para el desarrollo de la resistencia. Encontraron que el tratamiento de azetidina bicíclica selecciona la resistencia con una frecuencia mayor que 1 por cada 109 parásitos, lo que es favorable en comparación a otros candidatos a fármacos preclínicos. Para situarlo en su contexto, un individuo sintomático infectado puede albergar hasta 1.012 parásitos. Por lo tanto, la resistencia podría emerger en entornos en los que la enfermedad es endémica, aunque su capacidad para establecerse y difundirse es templado por muchos factores, incluyendo la inmunidad del hospedero y la aptitud parasitaria. Se pueden mitigar los problemas de resistencia combinando inhibidores de PheRS con fármacos inhibidores que tienen diferentes mecanismos de acción.

También se necesitarán estudios que evalúen si los inhibidores de PheRS pueden eliminar otros parásito de la malaria humana, como por ejemplo Plasmodium vivax, que tiene una fase inactiva de infección hepática. Estos parásitos latentes pueden reiniciar el crecimiento y causar meses o incluso años de relapso después de la infección primaria. La necesidad de un fármaco que pueda dirigirse a este parásito a nivel hepático es particularmente relevante porque la primaquina, el único tratamiento farmacológico con licencia para esta forma de la enfermedad, puede ser altamente tóxica en personas con ciertos tipos de deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que es un rasgo genético común.

Las curas de una sola dosis contra la malaria, combinada con la prevención segura y efectiva, sumadas a los enfoques de bloqueo de la transmisión, sería un gran alivio para las poblaciones afectadas, cuyos desafíos socioeconómicos se agravan por esta enfermedad debilitante. El mundo sería una comunidad de naciones más saludables si se lograra este objetivo. El presente estudio demuestra el poder de coordinación de las múltiples investigaciones necesarias para lograr tal objetivo.

Fuente bibliográfica

Drug discovery: Chemical diversity targets malaria

David A. Fidock

Division of Infectious Diseases, Columbia University Medical Center, New York, New York 10032, USA.

doi:10.1038/nature19481

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