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Inervación del tejido adiposo y lipólisis

Cualquier persona que quiera perder unos kilos extra, bien podría desear que la grasa pudiese ser quemada con el simple accionamiento de un interruptor. Un comportamiento de este tipo se ha podido dilucidar en una reciente publicación realizada por Wenwen Zeng y colaboradores (Cell 163 (1) 84–94 (2015)) llevada a cabo en ratones. En esta investigación se revelan pistas acerca del mecanismo por el cual la hormona leptina promueve la pérdida de grasa en mamíferos.

Una de las principales funciones de un tipo de grasa, el tejido adiposo blanco (TAB), es la de almacenar lípidos. El TAB es también la fuente principal de leptina, que es secretada en respuesta al almacenamiento, actuando en el cerebro para reducir la grasa corporal. Aunque muchos experimentos han demostrado que esta hormona activa la lipólisis, los mecanismos que subyacen a este circuito de retroalimentación no están bien definidos. En particular, aunque se cree que la lipólisis está bajo un control estricto del cerebro y el sistema nervioso periférico, aún varias interrogantes siguen sin respuesta. Por ejemplo, ¿recibe el TAB inervación del sistema nervioso autónomo (la parte del sistema nervioso periférico que regula la función diaria de órganos)? Y por otro lado, ¿cómo disminuyen los depósitos de grasa cuando el cerebro es instruido para que estas se mantengan al ser consideradas suficientes?

Zeng y sus colegas utilizaron técnicas de vanguardia para investigar si el efecto lipolítico de la leptina está mediado por el sistema nervioso autónomo. Las técnicas actualmente permiten a los investigadores despejar órganos intactos de los lípidos, haciéndolos más transparentes y por lo tanto más susceptibles a la visualización por microscopía. Los autores utilizaron este avance con las almohadillas de grasa inguinal derivadas de ratón (masas de células de grasa muy juntas y cercanas a las patas traseras), y luego utilizaron sofisticadas técnicas de imágen para realizar una reconstrucción anatómica de fotos en 3D de todo el tejido. Esta reconstrucción reveló que bultos gruesos de proyecciones neuronales (axones) cubren la superficie de la almohadilla de grasa.

Los investigadores encontraron que estas estructuras pertenecían al sistema nervioso simpático - la parte del sistema nervioso autónomo que estimula la respuesta de lucha o huida, y que es responsable de la aceleración de la frecuencia cardíaca, la dilatación de pupilas y la activación de la secreción de sudor. De hecho, muchas de estas estructuras eran capaces de expresar la enzima tirosina hidroxilasa, que ayuda a sintetizar moléculas de catecolaminas tales como la noradrenalina que actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso simpático. También demostraron in vivo que las células adiposas se encuentran cerca de las fibras nerviosas que expresan la enzima. Las almohadillas de grasa no fueron analizadas mediante microscopía electrónica, lo que pudo haber verificado si las neuronas simpáticas terminan en las membranas de las células adiposas. Sin embargo, estos datos indican que las proyecciones axonales que expresan tirosina hidroxilasa se pueden contactar con algunas células adiposas.

Posteriormente, los mismos autores investigaron la relación entre la activación delas fibras de los axones y el metabolismo de las células adiposas usando la optogenética - técnica revolucionaria en la que proteínas de canales iónicos sensibles a la luz son selectivamente expresadas en ciertas neuronas activándose cuando se exponen ente a la luz. Aunque la técnica se utiliza comúnmente en el cerebro, los experimentos optogenético sobre otros tejidos a menudo se ven obstaculizados por el hecho de que las neuronas fuera del cerebro puede tener axones largos; esto significa que se requienen de altos niveles de expresión proteica de canales iónicos controlada por la exposición a la luz para lograr la fotoactivación de las proyecciones distantes. Exacerbando este problema, los axones que inervan la almohadilla de grasa inguinal, se originan en grupos de cuerpos celulares neuronales que son casi inaccesibles para la estimulación mediada por luz.

Los autores han vencido estos problemas mediante el uso de técnicas genéticas dirigidas específicamente a los axones simpáticos, modulando localmente la actividad de los axones que inervan las almohadillas de grasa. Como una verificación convincente de la eficacia del método, ilumiluminando la grasa inguinal logró el mismo efecto que el tratamiento de ratones con leptina - niveles de noradrenalina aumentados, al igual que lo causado por la fosforilación de la lipasa sensible a hormona (LSH), enzima que los autores utilizaron como medida de lipólisis mediada por leptina. La activación optogenética diaria de axones por varias semanas redujo la materia grasa. A la inversa, la interrupción de la entrada neuronal a la almohadilla de grasa, genética, quirúrgica o farmacológicamente blqueó casi por completo la fosforilación de la LSH promovida por leptina. Esto indica que la lipólisis gatillada por leptina depende de la activación de las neuronas simpáticas proyectadas hacia las grasa (fig. 1).

Figura 1: pérdida de grasa y vía nerviosa simpática. 

La hormona leptina es secretada por el tejido adiposo blanco (TAB) en respuesta al almacenamiento de lípidos. Zeng y colaboradores [Cell 163 (1) 84–94 (2015)] reportaron que, en ratones, la leptina actúa en el cerebro, gatillando señales que activan neuronas ganglionares del sistema nervioso simpático cuyas proyecciones (axones) envuelven las células adiposas. Las neuronas liberan el neurotransmisor noradrenalina, el que señaliza a través del receptor ß-adrenérgico en células adiposas. Esto promueve la fosforilación (p) de la enzima lipasa sensible a hormona (LSH), lo que causa la lipólisis (descomposición de los lípidos) y pérdida de grasa.

Para investigar el mecanismo molecular que subyace a esta respuesta a leptina, los investigadores analizaron ratones modificados genéticamente en los que se bloqueó la señalización de catecolaminas. Estos ratones mutantes carecían ya sea de una enzima implicada en la síntesis de noradrenalina o de isoformas proteicas de receptores para este neurotransmisor, los receptores ß-adrenérgicos, expresados en células adiposas. Aunque el tratamiento con leptina dio lugar a la fosforilación de LSH y a una pérdida de grasa en ratones silvestres, estos efectos fueron atenuados en ambos tipos de ratones mutantes. Notablemente, los ratones que carecían de las isoformas ß1 y β2 de receptores β-adrenérgicos, mostraban mayores niveles de lipasa fosforilada y de pérdida de grasa en todo el cuerpo, en comparación a los animales que carecían de las 2 isoformas anteriores más la β3, lo cual fue consistente con un estudio que relaciona a esta última isoforma con un rol primordial en la lipólisis.

El hallazgo relacionado a que las neuronas simpáticas inervan el tejido adiposo blanco y median la lipólisis estimulada por leptina no es sorpresivo. Sin embargo, el estudio llena un vacío en la comprensión acerca de cómo precisamente los organismos responden a una abundancia de esta hormona. Este trabajo también demuestra específicamente que las neuronas simpáticas que se proyectan hacia el TAB son un gatillador central para lipólisis mediada por leptina.

Por supuesto que surgen también interrogantes de estos hallazgos. Se cree que la leptina es capaz de señalizar a través varias áreas del cerebro, pero no queda claro qué redes neuronales captan los aumentos de concentraciones de leptina sanguínea y cuáles regulan la lipólisis  y el contenido lipídico. Cabe destacar que sólo la mitad de las fibras nerviosas que se encuentran en el tejido adiposo blanco expresan tirosina hidroxilasa, y los autores no analizaron la otra mitad, ni las características de la las células adiposa inervadas por las neuronas. A pesar de que su identidad sigue siendo esquiva, estas neuronas y los adipocitos tienen el potencial para aún mayores y emocionantes descubrimientos. Los futuros experimentos deben definir áreas clave del cerebro que controlan el tráfico simpático del TAB y el circuito molecular que controla la lipólisis río abajo de estos efectores.

Zeng y su equipo estimaron que neuronas que expresan tirosina hidroxilasa envuelven entre el 3 y el 12% de las células adiposas, una cobertura relativamente  escasa. No obstante, el hecho de que la activación optogenética haya aumentado notablemente la lipólisis indica que la señalización de catecolaminas a través de las uniones neuro-adiposas tiene una rol importante en el control de la homeostasis lipídica. Dado que la resistencia a la leptina es una característica común de la obesidad, es de esperar que este estudio potencie la relación cerebro-lípidos.  Estos hallazgos también podrían abrir puertas para evaluar el potencial terapéutico del control de la señalización de catecolaminas sobre las grasas.