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31 Marzo 2014

Colesterol y cáncer de mama

En 1990, se propuso que mujeres con altos niveles de C-HDL pueden tener mayor peligro de cáncer de mama. Esta hipótesis se basó en la observación que muchos de sus factores de riesgo conocidos y sospechosos se asociaban con un aumento de los niveles colesterol. Las comparaciones internacionales muestran que la ingesta dietética de grasa, niveles de C-HDL y tasas de cáncer de mama son más altas en América del Norte y en las poblaciones del norte de Europa. Otros factores de riesgo asociados incluyen nuliparidad o baja paridad, elevado nivel socioeconómico, consumo de alcohol, uso de estrógenos y la delgadez en mujeres premenopáusicas. Si bien no son consistentes con esta hipótesis, se ha sugerido que los efectos de otros factores de riesgo como el tabaquismo, actividad física y obesidad en mujeres posmenopáusicas, también podrían reflejar la etiología multifactorial del cáncer o la posibilidad que algunos de los factores impacten sobre el riesgo a través de múltiples vías biológicas. Además de los datos de correlación, la hipótesis ha sido apoyada adicionalmente por estudios experimentales que sugieren que el colesterol HDL tiene un papel importante en la proliferación de células tumorales.

Aunque varios estudios han abordado esta hipótesis, los resultados han sido inconsistentes. Sin embargo, casi todas las investigaciones anteriores se han llevado a cabo en ensayos de casos y controles, que están limitados por la posibilidad que los niveles de C-HDL en los casos de cáncer de mama se vieran afectados por la presencia de un tumor. Varios informes han demostrado que la progresión tumoral localizada de la enfermedad metastásica está ligada a la disminución de las concentraciones de colesterol HDL, y los estudios sobre la relación entre el colesterol total y el cáncer sugieren que los cambios en los niveles lipídicos pueden ocurrir sólo 2 años antes del diagnóstico clínico de cáncer .


El estrógeno, el colesterol y el cáncer de mama

Los receptores de hormonas nucleares son altamente específicos para sus ligandos hormonales. Los andrógenos no estimulan los receptores de estrógeno, ni los de la progesterona, glucocorticoides o mineralocorticoides. Si este no fuera así, el sistema endocrino no funcionaría. Entonces, si el hipotálamo no reconoce específicamente el estrógeno, ¿cómo debería ser señal a la glándula pituitaria durante una deficiencia estrogénica?

La presencia de un segundo estrógeno putativo, el 27-hidroxicolesterol (27HC), un metabolito de colesterol que es diferente en estructura pero similar en acción al estradiol, podría conferir los mismos beneficios y riesgos del estradiol. Por un lado, protegería a las mujeres posmenopáusicas de la osteoporosis y la sequedad de la piel y de las membranas de las mucosas. Por otro, podría aumentar la presencia de cáncer de mama.

¿Predomina uno de estos los roles? Cuando el ovario deja de producir estradiol, aparecen todos los síntomas de la menopausia, independientemente de la producción de 27HC por macrófagos. Existe, sin embargo, evidencia epidemiológica que la reducción de colesterol ofrece protección contra el cáncer de mama. Quizás, entonces, el 27HC tiene más que ver con el riesgo de cáncer de mama que con una acción protectora contra los síntomas asociados a la menopausia. Tal vez esta sea la razón porque Erik R. Nelson y colaboradores (Science 2013; 342:1094-1098), en un reciente estudio sobre 27HC, se centraron en el cáncer de mama de ratones.

Los investigadores utilizaron varios modelos murinos que implicaban alteraciones en el metabolismo del colesterol, metástasis de pulmón y manipulaciones de la dieta y, al hacerlo, mostraron que 27HC era un agonista del receptor de estrógeno y que aumentaba el peligro de cáncer mamario. Específicamente, se demostró que en una línea celular de cáncer de mama, el 27HC es capaz de estimula sólo una fracción de los genes (1500 de 8000) que están regulados por el estradiol. Además, el 27HC activa el crecimiento de la línea celular MCF-7 del cáncer de mama mediante la unión y activación del receptor de estrógenos alfa, y (como el estradiol) es mucho menos eficaz en el aumento de la proliferación celular resistente a tamoxifeno. Además, mediante la unión y estimulación de la señalización del receptor X del hígado (y no el receptor de estrógeno), el 27HC estimula la metástasis de pulmón en ratones. Y finalmente, la síntesis de 27HC fue catalizada por CYP27A1, una enzima altamente expresada en macrófagos, incluyendo aquellos con cáncer infiltrante de mama.

 

Figura 1: vías del metabolismo del colesterol

El colesterol se metaboliza por las enzimas en gónadas y glándulas suprarrenales para producir testosterona y estradiol (lado izquierdo de la figura). Aquí se sugiere que un producto intermedio del metabolismo del colesterol, el 27-hidroxicolesterol (27HC), que se sintetiza en macrófagos por la enzima esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), se une al receptor α del estrógeno en células epiteliales de glándula mamaria, promoviendo el cáncer de mama (lado derecho de la figura). Los datos también señalan que la activación del receptor X del hígado en líneas celulares de cáncer de mama por el 27-OHC aumenta la metástasis. DHEA representa a la dehidroepiandrosterona.

Por lo tanto, ¿CYP27A1 podría ser considerado como objetivo para el tratamiento del cáncer de mama? Antes de focalizarse en la síntesis de 27HC, es necesario esclarecer sus funciones fisiológicas. Dado que los macrófagos sintetizan gran cantidad de 27HC, su papel como molécula de señalización debe ser investigada. Una posibilidad es que 27HC es en sí misma sea una hormona, sintetizada en los macrófagos y condicionada al hígado para prepararlo para una carga entrante de colesterol. Sin dejar de reconocer la gran cantidad de datos generados por Erik R. Nelson y colegas, se sugieren enfoques adicionales para poner a prueba el efecto de 27HC sobre el crecimiento tumoral, tal como también un análisis histoquímico más detallado de los tumores estimulados por 27HC, lo que podría diferenciar entre, por ejemplo, crecimiento y los cambios en la vascularidad quística.

La idea que los niveles intratumorales de un metabolito de colesterol podrían ser lo suficientemente altos para estimular los receptores nucleares y el crecimiento del tumor es interesante, sugiriendo igualmente que concentraciones altas de 27HC podrían regular a la baja los receptores de estrógeno y dar lugar a una insensibilidad hormonal. El medio intratumoral es un aspecto poco estudiado de la biología tumoral. Es el momento adecuado para empezar a analizar la metabolómica de especímenes tumorales junto al análisis inmunohistoquímico estándar.

Fuente bibliográfica

On Estrogen, Cholesterol Metabolism, and Breast Cancer

Margaret Warner, Ph.D., and Jan-Ake Gustafsson, M.D., Ph.D.

Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling, University of Houston, Houston (M.W., J.-A.G.); and the Department of Biosciences and Nutrition, Karolinska Institutet, Stockholm (J.-A.G.).

N Engl J Med 2014; 370:572-573

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