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02 Mayo 2016

Cáncer: cuando falla la reparación genómica

Se postula un nuevo mecanismo que explica el restringido acceso que tienen proteínas reparadoras del ADN, lo que conduce a una mayor acumulación y densidad de mutaciones en sitios claves del genoma. Lo anterior, provoca una desregulación que puede terminar en el desarrollo de neoplasias. Dos estudios previos evidencian que la maquinaria molecular encargada de iniciar la transcripción génica, previene la unión de proteínas NER (nucleotide excision repair), las que actúan frente a lesiones moleculares causadas por radiación UV y el tabaco. Al no poder ejercer su función, se incrementa la tasa de mutaciones en sitios de unión de factores de transcripción, alterando los niveles de expresión génica. Como resultado, se favorece la aparición de cáncer pulmonar y de piel. Tales análisis genómicos pueden ser de gran ayuda para determinar sitios de regulación relacionados a patologías como el cáncer, y por otro lado, servir como herramientas diagnósticas y potenciales tratamientos dirigidos a evitar que se pierda la interacción de proteínas tipo NER con el ADN.


Daño al ADN

Las mutaciones genéticas que conducen al cáncer son causadas por diversos, y a menudo desconocidos procesos, algunosde las cuales implican la exposición a agentes externos. El exceso de luz ultravioleta (UV) está ligada al melanoma, mientras que el humo del tabaco, al cáncer de pulmón. Un mecanismo molecular denominado reparación por escisión de nucleótidos (NER por sus siglas en inglés), media los daños causados por la radiación UV y el tabaco mediante la eliminación de piezas dañadas en el ADN, previniendon de esta forma, potenciales mutaciones. Sin embargo, este proceso es complicado, por el hecho de que la reparación se produce junto a otras actividades genéticas cruciales, tales como la transcripción del ADN. Dos investigaciones previas han demostrado cómo la interacción entre la reparación del ADN y la maquinaria de inicio de la transcripción, conduce a un aumento de la tasa de mutaciones en regiones reguladoras del genoma.

Aunque la mayoría de los estudios sobre cáncer se han centrado en las mutaciones en el ADN codificante para proteínas, actualmente existe una comprensión de la importancia de las regiones regulatorias, como los promotores y potenciadores, encargados de controlar la expresión génica, los que pueden situarse cerca o lejos del gen que regulan. La unión de factores de transcripción a estas regiones, modula los niveles de expresión de los genes asociados. Recientemente, RadhakrishnanSabarinathan y colaboradores (doi:10.1038/nature17661) describieron secuencias genómicas completas a partir de muestras de melanoma humano y analizaron  mutaciones en regiones reguladoras. Encontraron que los centros de estas zonas, en donde se unen los factores de transcripción, tenían una tasa mutacional cinco veces superior a las de las secuencias flanqueadoras.

Debido al importante papel de la NER en atenuar las consecuencias de los rayos UV, los autores posteriormente analizaron las ubicaciones de la actividad reparadora de nucleótidos. Esto reveló que el aumento del índice de mutaciones en los sitios de unión a factores de transcripción, eran causadas por niveles reducidos de la NER. Lo anterior llevó al razonamiento de que las mutaciones en otros tipos de cáncer que dependen de esta actividad también pueden exhibir este patrón. De hecho, encontraron un incremento de alteraciones en muestras de cáncer de pulmón, particularmente mutaciones ligadas al consumo de tabaco.

En otro estudio (Nature. 2016 Apr 14;532(7598):259-63) Dilmi Perera y colegas reportaron el análisis de mutaciones en elementos reguladores en múltiples tipos de cáncer. Encontraron un incremento de la densidad mutacional en los centros de promotores activos, lo cual se asoció con niveles reducidos de NER. Además, sus resultados sugieren que la densidad de mutaciones en secuencias regulatorias está ligada no sólo la unión de factores transcripcionales, sino también al nivel de iniciación de este proceso.

Por lo tanto, ambos estudios independientemente muestran que la NER, en tan importantes zonas del ADN, es inhibida por la maquinaria de inicio de la transcripción. Este descubrimiento es especialmente interesante, siendo opuesto a un hallazgo previo (NatBiotechnol. 2014 Jan;32(1):71-5) que muestra que la densidad de mutaciones es menor en regiones regulatorias activas en comparación con las secuencias flanqueadoras. Los autores de esa investigación, proponen que esta disminución se produce debido a que las secuencias reguladoras activas son más accesibles para las proteínas reparadoras respecto a otras zonas del genoma. El ADN se empaca típicamente alrededor de proteínas llamadas histonas, pero las regiones reguladoras carecen de esta unión debido a que tienen que estar físicamente disponibles para el ensamblaje de la maquinaria de inicio transcripcional. Esta aparente discrepancia con los estudios actuales, refleja el hecho que, si bien las regiones reguladoras en su conjunto son accesibles para las proteínas NER, estas moléculas son incapaces de acceder a sitios centrales dentro de las regiones en las que se unen los factores de transcripción (fig. 1).

 

Figura 1. Un fácil acceso que previene mutaciones.

La mayor parte del ADN está envuelto alrededor de proteínas denominadas histonas. En contraste, las regiones regulatorias activas, están libres de estas proteínas, permitiendo la unión de factores de inicio de la transcripción. La exposición a radiación ultravioleta (UV) o humo de tabaco daña al ADN, sin embargo las lesiones provocadas pueden ser eliminadas por un proceso denominado reparación por escisión de nucleótido (NER, por sus siglas en inglés), el que requiere la unión al ADN por parte de las proteínas que ejercen esta función benéfica. Dos estudios, muestran que la restauración se interrumpe cuando las proteínas NER no pueden unirse al ADN debido a las histonas o por causa de proteínas de inicio de la transcripción, que ya se encuentran unidas. Como resultado, se acumulan mutaciones en estos sitios de difícil acceso.

Actualmente, se considera que ciertas mutaciones pueden favorecer la aparición de cáncer, ya que proporcionan una ventaja de crecimiento a células tumorales. Tales mutaciones, se identifican generalmente por la alta frecuencia en la que se generan entre pacientes. Sin embargo, los estudios actuales ponen de manifiesto que la unión de proteínas también puede conducir a una alta tasa mutacional. Por este motivo, la comprensión de cómo estas propiedades varían con estas alteraciones en el genoma, es vital para el diseño de algoritmos computacionales precisos para identificar "impulsores" de mutaciones.

Es notable observar el hecho que las variables que afectan los índices de mutación, difieren entre tipos de cáncer. Por ejemplo, la actividad tipo NER no tiene mayor incidencia en el cáncer de colon, a diferencia del cáncer de piel y pulmonar. Los errores que ocurren durante la replicación del ADN en las células del colon, se resuelven normalmente mediante un proceso denominado reparación por mal apareamiento de bases (mismatch repair). Este mecanismo es efectivo en regiones genómicas que se replican tempranamente durante la división celular. Además, las tasas de mutación en este tipo de neoplasia son generalmente más bajas en las regiones de replicación tempranas que sus contrapartes tardías. Sin embargo, las proteínas de reparación por mismatch son inactivadas en algunos tumores de colon, resultando en una falta de correlación entre la densidad mutacional y el tiempo de replicación. 

En los últimos años, se ha vuelto evidente la compleja relación entre los mecanismos de reparación y las propiedades del genoma originalmente no asociadas a la restauración (tales como el tiempo de replicación y la accesibilidad al ADN). Todo aquello gracias a las técnicas de secuenciación de genoma completo a partir de muestras tumorales. La necesidad de contar con tales secuencias derivadas de células cancerígenas no ha estado exenta de discusión y debate debido a sus grandes costos económicos y por el limitado valor clínico inmediato que representa. Sin embargo, los estudios más actuales han demostrado el inmenso potencial del estudio de secuencias genómicas completas como una herramienta para examinar los procesos celulares implicados en el cáncer. Los análisis genómicos como éstos, sin duda contribuirán a abrir paso a futuras estrategias terapéuticas y de diagnóstico individualizadas dirigidas a los afectados por diversos tipos de cáncer.

Fuente bibliográfica

Cancer genomics: Hard-to-reach repairs

Ekta Khurana

Meyer Cancer Center and Department of Physiology and Biophysics, Weill Cornell Medical College, New York, New York 10065, USA.

Nature. 2016 Apr 14;532(7598):181-2

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