ADN fetal y los inicios del parto
El ADN libre de células, que suele liberarse en la circulación luego de la muerte celular y lesión tisular, recientemente se ha transformado en un prometedor indicador del grado de daño e inflamación. Además de evaluar sus cantidades circulantes, las características cualitativas, como el nivel de metilación y la distribución del tamaño de los fragmentos, ha demostrado ser un marcador de diagnóstico y pronóstico de utilidad en diversas patologías. El hecho de que prácticamente todas las células del cuerpo pueden liberar este tipo de ADN hace que esta medida sea un indicador muy sensible de las perturbaciones homeostáticas y la tasa de muerte celular. Sin embargo, a pesar de la creciente utilidad, muchos aspectos relacionados con su regulación, sus niveles y alteraciones en la composición en condiciones fisiológicas, como en el envejecimiento y el parto, son actualmente desconocidos.
ADN fetal y el parto
Durante décadas, los investigadores han intentado sin éxito entender los mecanismos subyacentes del inicio del parto. La aparente variación con otros mamíferos ha confundido aún más estos esfuerzos. Y, sin embargo, no tiene sentido que un evento tan esencial para el éxito de la reproducción y propagación de especies evolutivamente relacionadas hubiera divergido radicalmente respecto a los mecanismos de señalización. Múltiples líneas de evidencia sugieren ahora que un proceso inflamatorio está implicado en el desencadenamiento del parto, etapa modulada e influenciada por acontecimientos endocrinos maternos, fetales y placentarios. Sin embargo, otro factor importante podría ser el ADN fetal libre de células.
En 1998, Y. M. Dennis Lo y colaboradores (Am J Hum Genet 1998; 62:768-75) observaron que el ADN fetal libre de células en plasma materno representaba el 3,4 a 6,2% del total del ADN libre de células en plasma, junto con un incremento dramático entre el principio y final de la gestación. Estudios posteriores han demostrado que el ADN fetal libre de células deriva de los trofoblastos placentarios que son sometidos a apoptosis y necrosis celular. Otras investigaciones han documentado un aumento por un factor de 12 durante toda la gestación, con concentraciones máximas al final del embarazo, y una correlación inversa entre los niveles de ADN fetal libre de células y el intervalo entre la recolección de sangre y el nacimiento.
La confirmación de la relación entre el aumento de los niveles de ADN libre y el parto es lo observado en mujeres embarazadas que dan a luz antes de tiempo y que tienen el doble de los niveles de ADN fetal libre de células, en comparación con las de un grupo control o con amenaza de parto prematuro. Otros estudios han señalado que las concentraciones de células libres de ADN fetal por encima del percentil 95 se asocian con un aumento del parto prematuro. En particular, se han reportado niveles un 30% mayor en gestaciones gemelares; tales efecto podría ser responsables de la menor duración de la gestación en embarazos multifetales.
La presencia de ADN fetal libre de fuentes fetales o placentarias no es exclusiva de los embarazos humanos, ya que también se ha detectado en el plasma de ratones, vacas, caballos, ovejas y primates. En ratones y macacos, se han reportado grandes cantidades durante la gestación tardía y luego fuertes disminuciones después del nacimiento.
La asociación entre los niveles elevados de ADN fetal libre de células y el parto es interesante, pero ¿cómo podrían estas observaciones estar mecánicamente vinculadas? El receptor de reconocimiento de patrones TLR9, que se activa por el ADN hipometilado de circulación libre, es un excelente candidato enlazador. Los agonistas TLR9 pueden inducir partos prematuros cuando se inyectan en ratones fecundados. El ADN fetal inyectados en estos animales produce pérdida gestacional, lo que no se da cuando se utiliza ADN adulto o cuando los ratones con deficiencia de TLR9 son inyectados con ADN fetal.
Múltiples estudios apoyan la premisa que el parto espontáneo está mediado por la activación de vías de señalización relacionadas con la inflamación, lo que lleva al aumento de la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, la afluencia de neutrófilos y macrófagos en el útero fecundado, y al aumento de la producción de proteínas que activan el útero, incluyendo el receptor de la oxitocina, el receptor de prostaglandina F y la conexina 43. Estos eventos también estimulan la actividad de metaloproteinasas de matriz y la liberación de uterotoninas, que conduce a la maduración cervical, rotura de membranas y a contracciones fásicas del miometrio.
Figura 1: vía de señalización que va desde la producción placentaria de ADN fetal al parto.
Varios estudios han sugerido que el aumento de ADN fetal libre de células durante la maduración de la placenta y final de la gestación, activa el sistema inmune innato a través de la estimulación de TLR9 (u otro receptor de reconocimiento). Esta actividad provoca una respuesta inmune innata y la producción de proteínas uterinas de activación, lo que resulta en la maduración cervical, la rotura de las membranas fetales y contracciones fásicas del miometrio, conduciendo finalmente al parto.
El eslabón perdido ha sido la señal fetal o placentaria que desencadenan estos eventos proinflamatorios en ausencia de invasión microbiana e infección intrauterina. En conjunto, varios estudios proporcionan un soporte sólido para la hipótesis que el aumento de los niveles de ADN fetal, liberados durante la maduración de la placenta o en el envejecimiento y el final de la gestación, activa el sistema inmune innato a través de la estimulación de TLR9, provocando el parto (fig. 1). Si la hipótesis es verdadera, este mecanismo es potencialmente responsable de desencadenar el inicio del parto en todos los mamíferos.
Fuente bibliográfica
Cell-free Fetal DNA — A Trigger for Parturition
Mark Phillippe, M.D.
Vincent Center for Reproductive Biology, Department of Obstetrics and Gynecology, Massachusetts General Hospital, Boston.
DOI: 10.1056/NEJMcibr1404324
